高LDL的老年人壽命更長

系統性評估:高齡者死亡率和低密度脂蛋白膽固醇無關或負相關

2016.6.12由Uffe Ravnskov 等人發表於英國醫學期刊

全文翻譯&原文連結

Lack of an association or an inverse association between low-density- lipoprotein cholesterol and mortality in the elderly: a systematic review

BMJ Open. 2016 Jun 12;6(6):e010401.

Uffe Ravnskov et al.

 

摘要

目的

眾所周知,隨著年齡的增加,總膽固醇(TC, total cholesterol)不再是全因性(all-cause)死亡率和心血管(CV, cardiovascular)死亡率的一個危險因子,甚至完全無關。至於低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C, low-density-lipoprotein cholesterol是總膽固醇的一個組成 ),是否與老年人的死亡率相關,目前知之甚少,因此我們決定調查此問題。

設置,參與者和結果測量

我們在PubMed上尋找,以一般人群中60歲及60歲以上的個體為對象,調查LDL-C對於全因性和/或心血管死亡風險因子的隊列研究(cohort study)。

結果

我們確定了19項隊列研究,其中包括30個隊列,共68 094名老年人,其中28個隊列的全因性死亡率和9個隊列的心血管死亡率。全因性死亡率方面,在16個隊列中觀察到和低密度脂蛋白膽固醇之間的反向關聯(14個統計顯著性),代表了 92%的參與者;其餘的沒有發現任何關聯。心血管死亡率方面,有兩個隊列,LDL-C最低的四分之一,心血管死亡率最高,具有統計學意義;有七個隊列,沒有發現任何關聯。

結論

在60歲以上的人群中,低密度脂蛋白膽固醇與死亡率呈負相關。這一發現與膽固醇假說不一致(膽固醇假說,即膽固醇,特別是LDL-C,本質上是導致動脈粥樣硬化的)。由於高LDL-C的老年人的壽命更長或不低於LDL-C低的老年人,因此我們有理由質疑膽固醇假說的有效性。此外,我們建議:重新評估以藥物降低老年人LDL-C,作為心血管疾病預防策略。


本研究的優點和局限性

這是對低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為老年人全因和/或心血管死亡風險因子進行分析的隊列研究的首次系統性評估。

所有研究都缺乏LDL-C與死亡率之間的關聯或存在反向關聯。

我們可能沒有納入一些LDL-C作為死亡風險因子評估的研究,因為在標題或摘要中未提及LDL-C。

我們可能忽視了相關研究,因為我們只搜索了PubMed。

可能存在輕微的錯誤,因為一些作者可能沒有通過適當的風險因素調整LDL-C。

部分LDL-C高的參與者可能在觀察期間接受他汀類藥物治療,一些患者可能同時採用某種影響死亡率風險的飲食,而為患者延長了壽命。

我們可能忽略了一些相關的研究,因為我們只用英文搜索論文。


引言

理論

幾十年來,主流觀點是總膽固醇(TC)水平升高是動脈粥樣硬化和心血管疾病(CVD)的主要原因。然而,這個觀點有幾個矛盾。其一,未被追蹤的家族性高膽固醇血症(FH, familial hypercholesterolaemia)病人,沒有人心臟病。(譯者註: 從家族性高膽固醇血症的人群進行研究,發現那些被選出來做心臟病追蹤的人是因為已經有心臟病,但他們的心臟病死亡率其實不高,合理推斷那些沒有心臟病史的FH,心臟病死亡率會更低)[1]此外,在大多數日本流行病學研究中,高TC不是中風的危險因子,而且無論年齡和性別如何,TC和全因性死亡率負相關。[2]

最近的一項由前瞻性研究合作組織(Prospective Studies Collaboration) 進行的薈萃分析發現,所有年齡段和男女性別的TC和CV死亡率之間存在相關性[3]。然而,在這一分析中,風險隨著年齡的增加而下降,在80歲之後最小。由於動脈粥樣硬化和心血管疾病主要是老年人的疾病,因此膽固醇假說預測,CV死亡率與TC的關聯在年長者中應至少與年輕人一樣強。但是,這些研究可能會有混雜的影響,因為TC包括高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),並且多項研究表明HDL-C水平高的人CVD風險低。

目的

我們審查了評估低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)作為老年人死亡風險因子的文獻。由於心血管疾病的定義在科學文獻中差異很大,因此我們選擇關注LDL-C與全因死亡率和心血管疾病死亡率之間的關聯,因為死亡率在所有結局指標中偏倚風險最小。如果Goldstein和Brown最近關於[4]“LDL-C是CVD主要致病因素”的說法是正確的,那麼我們應該發現LDL-C是老年人死亡率的強大危險因子。

方法

搜索策略

UR和RS從2015年12月17日起獨立搜索PubMed。使用以下關鍵詞:“脂蛋白 AND (老年OR 老年人) AND 死亡率 NOT 動物 NOT 試驗”。我們還檢索了研究報告中的參考文獻,以免錯過任何相關的研究。搜索僅限於英語研究報告。

納入和排除標準

所有納入的研究應該符合以下標準:研究應該是從普通人群中隨機抽取的60歲或60歲以上人口的隊列研究,或者是參與者和來源人群之間的人口特徵沒有顯著差異的研究。這些研究應包括對LDL-C水平的初步評估,觀察時間的長短以及隨訪結束時全因和/或心血管死亡率的數據。這些研究還應包括有關LDL-C與全因和/或CVD死亡率之間關係的信息。我們排除了不代表普通人群的研究(例如,病例對照研究;病例報告;僅包括患者的研究);沒有單獨給予老年人數據的研究,以及沒有多元校正LDL-C與全因和/或CV死亡率之間關係的研究。我們接受那些已經排除嚴重疾病的患者或在第一年內死亡的患者的研究。

研究選擇,數據項目和提取

有關標題或摘要顯示可能包括老年人LDL-C數據的研究已全部閱讀,相關數據至少由三位作者摘錄,例如出版年份,參與者總數,性別,觀察時間長度,排除標準,開始時測定的LDL-C以及初始LDL-C與隨訪中全因和/或CV死亡風險之間的關聯。當報告多於一個調整後的HR時,選擇調整最充分的模型的HR。

質量評估

根據紐卡斯爾渥太華量表(Newcastle Ottawa Scale) 的選擇,可比性和暴露量,研究的設計幾乎滿足可信度和有效性的所有要點。因此,所有研究僅代表老年人;暴露的明確程度(如LDL-C的測量)出現在所有研究中,並且結果在開始時是未知的。可以質疑所有研究是否代表普通人群,因為如下所示,其中一些研究排除了各種類型的疾病。

Screen Shot 2018-03-02 at 12.21.30 PM.png

結果

研究選擇

我們的搜索找出2894個結果。排除了160項非英語研究和2452項根據摘要判斷顯然不相關的研究。

其餘的文件全部閱讀;這些研究中有263例因以下原因被排除:(1)參與者不代表普通人群; (2)LDL-C在開始時未測量; (3)未單獨為老年人提供後續資料;或(4)在觀察期內沒有關於死亡率的信息(圖1)。其中一項研究[6]被排除在外,因為它包含了與之前研究中相同的個體[7]。

研究特點

其餘19項研究包括30個隊列,總共68 094名參與者符合納入標準(圖1)。在28個隊列中記錄了全因性死亡率,其中的16個隊列(佔92%的個體),是負相關的,並且14個隊列具有統計學意義;在其中的1個隊列中,相關性為鏡像-J-形,LDL-C最高的四分之一風險最低;在其餘的隊列中,沒有發現任何關聯。 心血管死亡率方面,九個隊列裡其中之一,相關性幾乎是U形,最高四分之一風險最低(曲線擬合:p = 0.001);另外一個隊列,相關性為鏡像-J-形的,並且在最高四分之一風險最低(曲線擬合:p = 0.03);在其他七個隊列中,沒有發現關聯(表1)。

表1

表1

表2

表2

研究之間存在偏見的風險

低膽固醇患者死亡風險增加的一種解釋是,嚴重疾病可能在死亡發生前很快降低膽固醇水平。支持這一假設的證據可以從10項研究中獲得,他們沒有排除任何終末疾病患者。然而,有四項研究排除了在第一年觀察內死於絕症或死亡的參與者。在其中一項研究中,[8]LDL-C與全因死亡率無關;在其他三個研究中,[16, 20,  24](其中包括超過70%的總參與者)LDL-C與全因死亡率呈負相關,具有統計學意義。因此,我們的分析幾乎沒有偏向於任一方,有關於LDL-C水平的生命末期變化。

所有研究都沒有針對相同的風險因子進行校正,也會有潛在影響,其中一些研究並未告知讀者他們校正了哪些風險因子。然而,將所有研究結合起來,在Cox分析中校正了50種不同的危險因子(表2)。

值得考慮的是,一些LDL-C高的參與者可能在觀察期開始接受他汀類藥物治療。這種治療可能增加了高LDL-C組的壽命。但是,他汀類藥物對死亡率的任何有益作用都很小,因為大多數他汀類藥物試驗對心血管疾病和全因死亡率影響甚微,死亡率最多降低兩個百分點。因此相較之下,納入隊列研究中LDL-C最高者與最低者之間,4年死亡率降低36%的相關性是很有意義的。此外,最大的一項研究[20]包括了本研究參與者總數的三分之二,LDL-C最高的患者的風險低於他汀藥物治療患者。

LDL-C最高的人也可能與低LDL-C者飲食不同。然而,死亡率結果的這種潛在偏差可能已經在兩個方向上發生。一些具有高LDL-C水平的個體可能遵循了官方飲食指南,並用富含亞油酸的植物油置換飽和脂肪。然而,在最近的一項研究中,作者報告說,在基線以上65歲以上的參與者中,血清膽固醇降低30mg / dL與死亡風險較高有關(HR 1.35,95%CI 1.18〜1.54)。[26]如果應用在普通人群,這一發現說明,使用植物油替代飽和脂肪的膳食治療實際上可能會增加那些高LDL-C患者的死亡率。因為飲食干預可能會適得其反,更有可能的結論應該是LDL-C和死亡率之間不相關。

最後,將我們的文獻搜索限制在PubMed中是合理的。在PubMed,OVID和EMBASE的初步檢索中,我們在PubMed中發現了17項相關研究,但在OVID和EMBASE中僅有2項,而PubMed也發現了這2項研究。因此,與我們在此報導的研究結果不同是極不可能的,因為所有研究報告LDL-C與死亡率之間無關或負相關。

討論

血清膽固醇和死亡率之間的關聯評估已經被研究了數十年,大量的研究表明老年人總膽固醇和死亡率之間的聯繫很弱;一些研究甚至表現出反向關聯。令人驚訝的是,沒有一項關於死亡率和LDL-C水平的文獻回顧,因為LDL-C常被認為是CVD[4]的致病因子,是CVD藥物治療的標靶。

我們的文獻回顧顯示,60歲以上人群中LDL-C與死亡率之間不相關或負相關。在接近80%的個體中,LDL-C與全因性死亡率呈負相關,且具有統計意義。

這些發現和膽固醇假說矛盾。由於動脈粥樣硬化主要在中年人出現,隨著年齡的增加而變得更加明顯,膽固醇假說預測應該有累積的動脈粥樣硬化負擔,可能有高LDL-C水平的老年人CVD和全因死亡率將會增加。

我們的結果為未來的研究提出了一些相關的問題:為什麼TC高是年輕人和中年人心血管疾病的危險因子,而不是老年人(譯者註:許多實驗結論不一)?為什麼一部分LDL-C高老年人比低的人活得更長?如果高LDL-C對老年人有潛在益處,那麼為什麼降膽固醇治療可以降低心血管死亡風險?下面我們試圖解決其中的一些問題。

逆向因果關係

解釋為什麼膽固醇低與死亡率增加相關的常見理由是,逆向因果關係(inverse causation),意味著嚴重疾病導致低膽固醇。然而,這不是一個可能的解釋,因為在表1中的5項研究,終末期疾病和首年觀察期間的死亡者,已經被排除在外。儘管如此,其中三例還是顯示,LDL-C最低的患者死亡率最高,具有統計學意義。[18, 20, 24]

高LDL-C是否有益?

解決LDL-C和死亡率之間的負相關的一個假設是,低LDL-C增加對致命疾病的易感性。通過來自十多個研究小組的動物和實驗室試驗支持此一假設,這些研究小組已證明LDL可以結合,並滅活廣泛的微生物及其毒性產物。[27]因此,ㄧ如許多研究中觀察到的,微生物引起或加重的疾病,可能會發生在患有低膽固醇的人群中。[28]在19項隊列研究的薈萃分析中,例如由國家心臟,肺和血液研究所(National Heart Lung and Blood Institute)進行的調查,包括了68 406死亡例,總膽固醇與呼吸系統和胃腸疾病的死亡率呈負相關,其中大多數是具有傳染性的。[29]這些疾病不太可能導致低總膽固醇,因為在頭5年內發生死亡者被排除後,這些相關性仍然存在。在Iribarren等人的一項研究中,超過10萬名健康人被隨訪15年。隨訪期間,開始時膽固醇水平最低的患者,在15年隨訪期間發生由於傳染性疾病而住院的頻率明顯更高。[30]該研究提供了有力的證據表明,低膽固醇是這些人健康時所做的記錄,不可能是他們尚未遇到的疾病造成的。

LDL-C與死亡率呈負相關的另一個解釋是高膽固醇和高LDL-C可以預防癌症。原因可能是許多癌症類型都是由病毒引起的[31]。9項隊列研究包括超過140 000例個體,隨訪了10 - 30年,發現癌症與研究開始時的TC之間呈負相關,即使排除了前4年發生的死亡。[32]此外,囓齒動物降低膽固醇的實驗導致了癌症[33],並且在一些年齡和性別匹配的病例對照研究中,接受降膽固醇治療的人,明顯有更多人罹癌[32]。與這些發現一致,家族性高膽固醇血症患者的癌症死亡率顯著降低。[34]

高LDL-C可能具有保護性,這與在急性心肌梗塞患者中LDL-C低於正常的發現一致。這一點在沒有合理解釋的情況下重複出現在研究報告中。[35-37]在其中的一項研究,[37]作者認為LDL-C顯然應該降低更多(意者註:作者認為因為LDL-C降得不夠才會發病),但在3年後的隨訪中,低密度脂蛋白膽固醇降低最多的人群死亡率更高,而且是膽固醇未變或只降一點的人的兩倍。如果高LDL-C是原因,則效果應該相反。

結論

我們的綜述提供了有關老年人LDL-C與死亡率之間關係的首次文獻回顧。由於預防疾病的主要目標是延長生命,全因死亡率是最重要的結果,也是最容易確定的結果,並且最不受偏見影響。膽固醇假說預測LDL-C將與全因性和心血管疾病增加有關。我們的文獻回顧顯示LDL-C與全因性和心血管疾病死亡率之間沒有相關性或負相關。由於缺乏一致性,生物梯度和連貫性,膽固醇假說似乎與布拉德福德希爾(Bradford Hill’s criteria for causation)的因果關係標準有相當大的衝突。我們的文獻回顧為進一步研究動脈粥樣硬化和心血管疾病的原因,以及重新評估心血管預防指南,提供了基礎,特別是因為被誇大了治療益處的他汀類藥物[38-40]。

 


Dr. Uffe Ravnskov: 降低膽固醇運動,及其誤導性飲食建議

Uffe Ravnskov is Dr.med and Docent from Denmark. In this lecture held at Kostholdskonferansen 2013, Oslo January 24th, he states that: A major, worldwide health problem today is obesity and type 2 diabetes. Since long the general view has been that the cause is lack of exercise and intake of too much saturated fat (SF).