血清膽固醇降低,死亡風險更高--富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪的災難

重新評估傳統“飲食-心臟假說”:對明尼蘇達冠狀動脈實驗(1968-73)恢復數據的分析

 2016.4.12 由 Christopher E Ramsden等人發表於英國醫學期刊(BMJ)

全文翻譯&原文連結

Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73)

BMJ 2016; 353 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i1246

 Published 12 April 2016: BMJ 2016;353:i1246

Christopher E Ramsden et al.

 

  • MCE為雙盲隨機對照試驗,以亞油酸為主的植物油代替飽和脂肪來降低血清膽固醇,持續時間中位數3.1年。血清膽固醇每降低 30mg / dL與任何原因死亡風險增加 22%相關,P <0.001
     

  • MCE是唯一一個在大型試驗中測試女性和老年人亞組 ;65歲以上血清膽固醇降低,死亡風險顯著提升
     

  • 唯一一項試驗完成死後評估冠狀動脈,主動脈和腦血管動脈粥樣硬化分級和心肌梗塞狀態,MCE干預組在屍體病理解剖時動脈粥樣硬化或梗塞並未減少,而且控制組心肌梗塞較少
     

  • 五項合格的隨機對照試驗的薈萃分析中,包括 10 808名參與者,這些降膽固醇干預措施沒有顯示冠心病死亡率(1.13, 0.83至1.54)或全因死亡率(1.07, 0.90至1.27)的益處 
     

  • 五項試驗的薈萃分析中,實驗組較控制組的血清膽固醇濃度降低 7.8%~13.8%
     

  • 隨機對照試驗的結果並不支持“飲食-心臟假說”,即用亞油酸為主的植物油替代飽和脂肪的血清膽固醇降低效果,不能轉化為降低冠心病或死亡的風險


本文摘要

目的

通過恢復和分析以前未發表的明尼蘇達冠狀動脈實驗(Minnesota Coronary Experiment, MCE, 1968-73, Originally published January 1, 1989)的數據來檢驗傳統的"飲食-心臟假說",並通過系統性回顧和薈萃分析將研究結果納入現有的飲食心臟隨機對照試驗。

設計

MCE(1968-73)是一項雙盲隨機對照試驗,旨在測試富含亞油酸(linoleic acid)的植物油替代飽和脂肪是否通過降低血清膽固醇來降低冠心病和死亡率。復原的MCE未發表的文件和原始數據,根據原始研究者預先設定的假設進行分析。進一步系統性回顧和薈萃分析這些透過提供富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪,來降低血清膽固醇的隨機對照試驗,並沒有伴隨干預的混淆。

場所

在美國明尼蘇達州一所療養院和六家國立精神病院。

參與者

未發表文件,包含9423名20-97歲男女隨機隊列(cohort)的完整分析;2355名接受實驗飲食一年或更長時間的參與者的血清膽固醇縱向研究;完成了149份屍體病理解剖文件。

干預措施

血清膽固醇降低組飲食是以亞油酸(linoleic acid, 來自玉米油和人造奶油),取代飽和脂肪。控制組飲食為高飽和動物脂肪,普通人造奶油和起酥油。

主要結局

指標來自各種原因的死亡;血清膽固醇變化與死亡之間的關聯;並在屍體病理解剖時檢測到冠狀動脈粥樣硬化和心肌梗塞。

結果

與對照組相比,干預組血清膽固醇顯著降低(平均值從基線變化 干預組 -13.8% v 對照組 -1.0%; P <0.001)。 Kaplan Meier圖表顯示,在完全隨機隊列或任何預先設定的亞組中,干預組沒有死亡率益處。在協變量校正的Cox回歸模型中,每 30 mg / dL( 0.78 mmol / L)血清膽固醇水平下降,死亡風險增加22%( 風險比值 1.22, 95%信賴區間 1.14至1.32;P <0.001 )。干預組的冠狀動脈粥樣硬化或心肌梗塞沒有證據顯示受益。系統性回顧納入了五項合格的隨機對照試驗(n = 10 808)。在薈萃分析中,這些降膽固醇干預措施沒有顯示冠心病死亡率(91.13, 0.83至1.54)或全因死亡率(1.07, 0.90至1.27)的益處。

結論

隨機對照試驗提供的證據顯示,用亞油酸替代飲食中的飽和脂肪酸可有效降低血清膽固醇,但結果並不支持“飲食-心臟假說”,即用亞油酸為主的植物油替代飽和脂肪的血清膽固醇降低效果,不能轉化為降低冠心病或死亡的風險 。來自明尼蘇達州冠狀動脈實驗的發現,增加了越來越多的證據說明,不完全的研究報告導致高估了用富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪的益處。

 

引言


傳統的飲食-心臟假說[1, 2]預測,用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪的血清膽固醇降低作用,將減少動脈壁中膽固醇的沉積,動脈粥樣硬化的進展變緩慢[5],減少冠心病事件,以及提高存活率[6, 7]。這種飲食-心臟模型,用亞油酸代替飽和脂肪可降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白,得到某些隨機對照試驗的證據支持[8-9, 10, 11, 12],並通過觀察證據將血清膽固醇與冠心病事件和死亡聯繫起來(圖1)。[13]儘管存在這些令人信服的關係,但沒有隨機對照試驗顯示用亞油酸替代飽和脂肪顯著減少冠心病事件或死亡(圖1)。

圖1傳統的飲食-心臟假說。 實線表示通過隨機對照試驗確定了因果關係(A); 虛線表示沒有建立因果關係(B和C)。 A =隨機對照試驗表明,用富含亞油酸的植物油(vegetable oils rich in linoleic acid)代替飽和脂肪可降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白; B =與血清膽固醇(serum cholesterol)有關的中間終點(intermediate endpoints)與觀察性研究中冠心病事件和死亡(coronary heart disease events and deaths)的風險強烈相關; C =隨機對照試驗已經測試了用亞油酸代替飽和脂肪減少冠心病事件或死亡; 沒有顯示出顯著的效益。

圖1傳統的飲食-心臟假說。 實線表示通過隨機對照試驗確定了因果關係(A); 虛線表示沒有建立因果關係(B和C)。 A =隨機對照試驗表明,用富含亞油酸的植物油(vegetable oils rich in linoleic acid)代替飽和脂肪可降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白; B =與血清膽固醇(serum cholesterol)有關的中間終點(intermediate endpoints)與觀察性研究中冠心病事件和死亡(coronary heart disease events and deaths)的風險強烈相關; C =隨機對照試驗已經測試了用亞油酸代替飽和脂肪減少冠心病事件或死亡; 沒有顯示出顯著的效益。

復原未發表的數據可能會改變證據基礎

只有少數隨機對照試驗曾經對傳統的“飲食-心臟假說”進行因果檢驗。其中兩項試驗的結果未完全報導。我們在2013年恢復並發表了雪梨飲食-心臟研究(Sydney Diet Heart Study, SDHS, 1966-73)之前遲遲未公佈的數據--儘管降低了血清膽固醇水平,用富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪顯著增加冠心病和所有原因導致死亡的風險。[14]我們從另一項飲食心臟試驗,明尼蘇達冠狀動脈實驗,恢復未發表的文獻和原始數據,提供了進一步評估此問題的機會。

明尼蘇達冠狀動脈實驗

明尼蘇達冠狀動脈實驗(MCE)是一項在1968-73年進行的隨機對照試驗,是最大的(n=9570),也許是通過用富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪來降低膽固醇的最嚴格的飲食試驗。 MCE是唯一一項完成屍體病理解剖評估冠狀動脈 、主動脈和腦血管動脈粥樣硬化分級和梗塞狀態的隨機對照試驗,也是唯一一個在大型預先設定的女性和老年人亞組中測試增加亞油酸的臨床效果的隨機對照試驗。

儘管此試驗可能具有重要意義,但原始MCE研究人員事先預定的關鍵分析尚未公佈或被認為只公布了一部分的基礎證據(表1)。例如,我們還不知道在預定的干預組中血清膽固醇降低的效果;血清膽固醇的縱向變化與死亡風險之間的關聯;或干預對任何屍體病理解剖終點的影響。

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我們收集了原始MCE數據,其中包括以前未發表的血清膽固醇和屍體病理解剖報告(表1和圖2)以及大量研究文件,其中包括S K Broste的1981年碩士論文[7]。 Broste論文包括完整隨機隊列和預先設定的年齡和性別亞群的詳細生存分析,以前從未被引用或被認為是科學證據基礎的一部分。

圖2 MCE總人口和復原隊列(Frantz及其同事在1989年報告的總死亡人數517)

圖2 MCE總人口和復原隊列(Frantz及其同事在1989年報告的總死亡人數517)

我們根據原始研究調查人員預設的假設,分析復原的原始數據(表1)。此外,為了將這些MCE結果匯入更多統合資料,我們對所有可用的隨機對照試驗進行了系統性回顧和薈萃分析,這些試驗專門測試了“用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪以降低冠心病死亡風險和全因(總)死亡率”。

方法


研究設計和參與者

MCE是一項雙盲,平行組,隨機對照飲食干預試驗,旨在評估玉米油中n-6亞油酸增加代替飽和脂肪對一級和二級心血管事件,和死亡的預防,以及在冠狀動脈,主動脈和腦血管動脈粥樣硬化減少的程度,以及在屍體病理解剖時檢測到的心肌梗塞和中風的數目。它從1968年到1973年在美國明尼蘇達州進行。符合條件的參加者為年齡≥20歲的男性和女性,入住Oak Terrace 療養院或六家州立精神病院(Anoka,Fergus Falls,Hastings,Moose Lake,Saint Peter,Willmar)。實驗持續時間從41到56個月不等,取決於醫院。該實驗由美國公共衛生服務和國家心臟研究所通過R01機制(HE 09686)資助,Ivan Frantz擔任首席研究員,Ancel Keys擔任聯合首席研究員。

設計和實施MCE的道德考量(1968-73)

MCE得到了明尼蘇達大學臨床研究委員會和七所合作醫院的批准。[15]因為實驗的飲食被認為可以接受為家庭飲食,並且有助於改善患者護理,因此沒有要求同意書。[15]在開始飲食階段之前,向病人解釋實驗過程並提供樣本食物。病人可以拒絕參與。非參與者使用對照飲食,也不提供血液樣本或心電圖。我們無法恢復MCE屍體病理解剖同意程序的詳細說明。根據1989年的報告,死亡者中有42.9%(相當於報告死亡的517人中的222人)未經過屍體病理解剖,幾乎都是以“親屬拒絕或無法聯繫親屬”為由。[15]

患者參與目前對MCE恢復數據的分析(2013-15)

患者沒有參與設定研究問題或量測結果,也沒有參與制定設計或實施研究計劃。沒有要求患者就解釋或寫結果提供建議。沒有計劃將研究結果傳播給參與研究者或相關患者群體。

MCE數據恢復和驗證

我們獲得了美國國立衛生研究院人類研究保護辦公室(OHSRP#5743)的批准以及Robert Frantz,即MCE首席研究員Ivan Frantz的兒子,的合作,以復原、分析和解釋,取消身份識別的MCE數據,並研究存儲在兩捲9軌磁帶上的相關資料(見附錄圖A)和大量紙質文件,包括許多綠色條碼紙本文件,驗屍紙本文件夾,原始和補充撥款提案計劃,數據收集表格和FORTRAN編碼表。附錄的第1部分描述了用於復原數據,轉換為可用格式,驗證準確性並合併到主文件中的方法。為了進一步驗證,我們將每一個回收的MCE數據集彼此進行比較,並將其與1989年研究出版物[15],1981年碩士論文(Broste SK,明尼蘇達州冠狀動脈疾病調查的明確分析),[7]和1975年會議記錄,[16,17,18]以及附錄第1部分所述的許多其他恢復的MCE文件和數據來源比較。此前提及的這項研究(包括已恢復的文獻)涉及“明尼蘇達冠狀動脈疾病調查(Minesota Coronary Survey, MCS)”,因為在隨機分組之前,觀察期持續了近三年。目前我們稱之為明尼蘇達冠狀動脈實驗(MCE),以強調我們正在使用MCS的實驗性部分,隨機對照試驗階段。

原始MCE目標概述

根據題為“膳食變化對人類心血管疾病的影響”的MCE R01撥款申請計劃,計劃目標是“提供有關透過飲食調整降低動脈粥樣硬化臨床表現發生率的可能性的證據”。[6]MCE團隊計劃測試飲食干預是否減少冠心病事件和死亡總人口,預設的分組,包括女性,男性,年齡大於等於65歲組和65歲以下組,以及參與者是否已有冠心病(一級和二級預防)的亞組,與特別強調接觸研究飲食一年或更長時間的參與者。[6,19,20,21]

廣泛的收集死後數據以允許研究人員測試“血清膽固醇降低飲食,會減少冠狀動脈,主動脈和腦血管動脈粥樣硬化,以及屍體病理解剖證實心肌梗塞和中風”的假設。[21]

在我們收集的記錄中,這項隨機對照試驗沒有預先指定任何單一的主要結局,包括R01資助申請書,詳細的補充進展報告以及大量的FORTRAN編碼表。每一項文件中,都強調了總死亡率,冠心病死亡率和非致死性冠心病事件。

在資助計劃中所指定的MCE的假設和終點


檢定力和樣本數的考慮

恢復的文件不包含傳統的樣本量計算。這可能是因為缺乏預先確定的主要終點。我們的確通過不同的終點和假設恢復了多個檢定力計算,這些計算提供了適當樣本量的範圍。例如,根據非隨機隊列中血清膽固醇與冠心病事件之間的流行病學相關性,MCE研究人員應用玉米田方程式(Cornfield equation) [風險= k(血清膽固醇)^n ] 預測需要2490到11 645名參與者,以獲得“在95%信賴水準下5年顯著性差異”,α = β = 0.05。[19]。根據在MCS觀察階段,觀察到的嚴格定義的冠心病死亡率,和排除所有在醫院不到一年時間的受試者,評估實驗干預療效所需的持續時間估計為3.6年(α = β = 0.05)。[20]這些計算是為了允許95%的檢定力;今天在隨機對照試驗中使用的典型β是0.20,其允許80%的檢定力。

時間軸/設置

  • 隨機前觀察階段

隨機對照試驗階段之前進行了為期33個月的隨機前觀察階段(1966年2月至1968年11月),在此期間,研究小組確定了醫院人群的特徵,開發和完善了配餐步驟,基線和追蹤,就診,採血,心電圖和屍體病理解剖,以及數據收集和管理計劃。

  • 隨機對照試驗階段

即實驗性飲食干預階段,根據醫院特定飲食的開始日期在15個月內啟動,持續最多56個月。每家醫院的開始日期和飲食時間見附錄表B。參與者只有在研究醫院住院期間才會被試驗及追蹤。參加者在進行相應的飲食階段後,在開始試驗飲食之前,進入特定醫院完成基線風險評估,心電圖檢測和血清收集。

試驗飲食

  • 隨機分配前的醫院飲食

在隨機化之前,每家醫院的食品生產計劃都包括免費提供USDA食品(普通人造奶油,起酥油,脫脂牛奶,麵粉和大米)和明尼蘇達州政府資金。[6]平均基本醫院膳食分別提供18.5%和3.8%卡路里的飽和脂肪酸和多元不飽和脂肪酸[16](圖3)。 基於傳統美國飲食中多元不飽和脂肪酸的種類分布(其中約90%是亞油酸),該醫院基本飲食提供了亞油酸約3.4%的熱量。

圖3 MCE控制組和飲食干預組中亞油酸和飽和脂肪之組成。 數字基於實驗食品的化學分析[16]。干預組減少飽和脂肪攝入量約50%,亞油酸攝入量增加&gt; 280%。 對控制維持高飽和脂肪攝入量,但亞油酸攝入量增加約38%。 基於Keys方程式,預測這些飲食變化會降低兩組的膽固醇(表2)

圖3 MCE控制組和飲食干預組中亞油酸和飽和脂肪之組成。 數字基於實驗食品的化學分析[16]。干預組減少飽和脂肪攝入量約50%,亞油酸攝入量增加> 280%。 對控制維持高飽和脂肪攝入量,但亞油酸攝入量增加約38%。 基於Keys方程式,預測這些飲食變化會降低兩組的膽固醇(表2)

  • 血清膽固醇降低飲食(干預飲食或實驗飲食)

MCE實驗性血清膽固醇降低飲食源於Faribault醫院的國家飲食 - 心臟可行性研究所的“BC”飲食。[2, 6, 15, 16, 20, 22]液體玉米油用於代替通常的醫院烹飪脂肪(包括氫化油),也被添加到許多食品中(例如沙拉醬,添加油的瘦牛肉,添加油的牛奶和添加油的奶酪)。用軟玉米油多元不飽和人造奶油代替天然奶油。這項干預措施使試驗飲食的飽和脂肪平均減少約50%(從18.5%降至9.2%),亞油酸攝入量增加280%以上(約3.4%至13.2%)[15,16](圖3 )。附錄第一部分顯示了基於1971年三週供應試驗飲食的化學分析的醫院特定脂肪酸組成。在醫院之間的試驗飲食有很大的差異,飽和脂肪從8.0%到12.3%的熱量不等,亞油酸從大約11.3%到16.5%的熱量。然而,在每家醫院中飽和脂肪顯著減少,亞油酸顯著增加。基於平均飲食變化,Keys方程式預測MCE飲食干預會使血清膽固醇濃度顯著降低(圖3和表2)。

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  • 控制飲食(對照飲食)

控制組MCE飲食仿效國家飲食-心臟研究所的“D”飲食。它被設計成與實驗飲食類似。值得注意的是,控制飲食的關鍵組成,包括普通人造奶油和起酥油在內的美國農業部免費盈餘食品,因此明尼蘇達州每名參與者的每日分配足以支付全部費用。[2, 15, 16]這段時間常見的人造奶油和起酥油是工業生產的反式脂肪酸的豐富來源,[23, 24, 25]控制飲食含有大量的反式脂肪。與隨機分配前的醫院飲食相比,控制飲食沒有改變飽和脂肪攝入量,但是大幅增加亞油酸攝入量(約38%,從3.4%至4.7%的卡路里)。基於這種單獨亞油酸的增加,Keys方程式預測控制飲食也會降低平均血清膽固醇水平(圖3和表2)。然而,與干預組的減少相比,這種減少幅度不大。

隨機/遮蔽

  • 隨機

對原始住院病人進行分層隨機分配,根據8個變量(年齡,性別,住院時間,體重,血壓,糖尿病,吸煙和先前心肌梗塞的心電圖證據),編成512組。當新患者在飲食開始日之後入院時,根據年齡和性別分層隨機分配成4組。[15]我們沒有收集到有關實施隨機分配和隱藏分配的具體細節。

  • 遮蔽

研究參與者,主要研究者,其他研究醫生,護士,營養學家,助理,實驗室技術人員,病理學家和所有其他研究人員被都不知道分配到什麼小組。

食物被設計成在兩組中看起來相似。兩種飲食參與者都在同一條隊伍裡等候取餐。每位研究參與者根據獨特的計算機生成的代碼編號,接收他小組特定的食物托盤,該編號被設計成讓參與者難以理解,但易於被餐點服務員識別。[15]每週為每個參與者列印出21個標籤。紙上剩餘的標籤被用來記錄錯過的餐食,這些剩餘的標籤被轉移到“Port-o-Punch卡”以用於稍後評估依從性(漏餐,定義為所接受膳食的百分比)和膽固醇反應之間的相關性。

評估臨床結果和中間終點

  • 數據管理

設計了15份MCE表格,用於記錄醫院和實驗室的數據(附錄2)。在這些表格上收集的數據以及在穿孔卡上收集的依從性數據,被轉移到磁帶上供以後分析。

  • 基線評估和常規後續評估

研究開始時,和在隨後的每6個月,在隨機前觀察階段和隨機對照試驗階段,實驗技術人員對參與者的風險狀況進行了簡短的評估,將空腹血清在氮氣下密封並儲存在-20°C,並取得心電圖。

  • 中間終點:血清膽固醇和三酸甘油酯測定

血清膽固醇和三酸甘油酯測定,按照脂肪研究中心(Lipid Research Clinics)[15, 26]的標準程序,在由疾病控制中心(CDC, Atlanta, GA)標準化和監測的實驗室中進行。

接受試驗飲食的隊列中的血清膽固醇測量值為一年或更長時間

MCE研究者假設,降低血清膽固醇的臨床效果需要長時間才能顯現,因此特別強調接觸試驗飲食一年或更長時間的受試者。[6, 15, 19, 20] 在整個樣本中接受飲食不到一年的參與者,MCE研究者選擇不測量血清膽固醇,因為他們“留在醫院中的時間太短,無法為結果作出重大貢獻”。[15]根據恢復的數據,2403名MCE參與者接觸了一年或更長的研究飲食。我們收集了2355名(98%)這類參與者血清總膽固醇的縱向數據。包括隨機化觀察前期,參與者平均有6次血清膽固醇的追蹤測量。

  • 評估臨床事件和死亡

MCE調查人員將致命事件和非致命事件分為10類(附錄中的表C)。對於將死因歸於冠心病,他們採取了嚴謹的態度。 MCE團隊注意到“除非有客觀證據,否則不願意將死因歸類在冠心病”。因此,總體死亡率關注重點為“許多死亡可能由於動脈粥樣硬化導致,但缺乏實際新發生的心肌梗塞或冠狀動脈閉塞“。[6,20]我們恢復了所有原因死亡率的數據,但沒有恢復關於非致命事件或冠心病死亡的數據。然而,在1981年Broste論文中報導了中間終點與冠心病死亡數據的存在。

  • 心臟,主動脈和大腦的屍體病理解剖

已知存在具有完整屍體解剖數據(MCE Tape#380)(附錄第1部分)的9軌磁帶文件(MCE Tape#380)(附錄第1部分),MCE撥款提案,補充撥款提案和FORTRAN編碼表[6 19 20 21]包括詳細的屍體病理解剖資料計劃。但據我們所知,迄今為止還沒有公佈屍體病理解剖結果。根據1989年的報告,在飲食干預階段死亡的參與者中有57.1%(相當於517份死亡報告中的295人)進行了屍體病理解剖。心臟,主動脈和大腦被送到明尼蘇達大學,由大學病理學家盲目評分。我們在這295例完成的屍體病理解剖中找到了149個心臟和主動脈屍體病理解剖文件。其餘的屍體病理解剖文件仍下落不明。

  • 冠狀動脈粥樣硬化程度和心肌梗塞的數量

冠狀動脈粥樣硬化的程度和心肌梗塞的位置通過Spiekerman和同事描述的多重橫斷面技術進行評估[20, 21]。在16個冠狀動脈血管部位的每一個區域,血管變窄以4分制為基礎進行評分,分別表示冠狀動脈管腔閉塞的百分比:1, 2, 3和4分別表示<25%,25-50%,50-75%和100%。 這些數據記錄在MCE 8號表格中(附錄2)。 加總每個部位的得分,計算總冠狀動脈粥樣硬化評分(範圍16-64)。 將心室作橫切切片,以確定心內膜下和跨膜梗塞並記錄在MCE 9號(附錄2)。

  • 主動脈粥樣硬化程度和數量

根據美國心臟協會動脈粥樣硬化委員會病變分級委員會設計的技術,主動脈粥樣硬化程度從1級到7級,並記錄在10號表格(附錄2)中。每個主動脈由兩名觀察員獨立評分(不知道樣本年齡,性別,診斷,原發醫院或飲食組)。採用兩個測量值的平均值來建立主動脈粥樣硬化評分變量。

數據分析

  • 降低膽固醇干預的效果

我們無法恢復完整的MCE數據集,包括所有隨機參與者。因此,我們不能進行傳統的隨機對照試驗分析來確定隨機化的效果。然而,我們確實納入1981年Broste論文中的生命表圖。方法和結果的詳細解釋可以在Broste論文的第21-49頁找到。整個MCE可以用CONSORT流程圖表示(圖4)。

圖4 MCE流程圖。 * 16 825名參與者完成MCE表格011號(磁帶4號數據,附錄第1部分); †Broste論文報導,9570名受試者隨機分組,147名在飲食實驗前退出,1975年摘要和1989年報告分別有9449名和9057名參與者被隨機分組; ‡飲食持續一年或更長時間的2355/2403隨機參加者的縱向血清膽固醇數據(磁帶2數據,附錄第1部分); ¶&nbsp;屍體病理解剖文件與主動脈和冠狀動脈粥樣硬化和梗塞數據,恢復149/295例完成屍體病理解剖

圖4 MCE流程圖。 * 16 825名參與者完成MCE表格011號(磁帶4號數據,附錄第1部分); †Broste論文報導,9570名受試者隨機分組,147名在飲食實驗前退出,1975年摘要和1989年報告分別有9449名和9057名參與者被隨機分組; ‡飲食持續一年或更長時間的2355/2403隨機參加者的縱向血清膽固醇數據(磁帶2數據,附錄第1部分); ¶ 屍體病理解剖文件與主動脈和冠狀動脈粥樣硬化和梗塞數據,恢復149/295例完成屍體病理解剖

  • 2016年分析

我們的分析使用了接受干預飲食一年或更長時間的2355名參與者的縱向數據,並使用Stata 13.1版進行了分析。為了確定飲食干預對血清膽固醇的影響,我們用時間×組別相互作用的廣義估計方程模型分析了血清膽固醇隨時間的變化及 組間差異。

血清膽固醇變化與死亡風險之間的關聯

首先,我們通過繪製總血清膽固醇濃度變化的分佈(使用隨機化之前和之後每個參與者的測量的平均值)以及隨後的死亡數量和百分比,概略表示了膽固醇和死亡之間關聯的情況。再作經年齡調整後的邏輯回歸模型圖。

對於我們的主要分析,我們使用Cox回歸作為連續時間變化血清膽固醇(每個參與者多達12次重複測量)對死亡的函數,並在醫院內進行聚類調整。我們使用Schoenfeld殘差來測試比例風險假設和鞅殘差來評估模型擬合。我們提供結果的粗略模型,調整相關變量(包括年齡,性別,血壓,身體質量指數(BMI)和飲食依從性(漏餐的百分比))後的模型,以及調整BMI和收縮壓隨時間的變化作進一步敏感性分析。所有模型都對飲食組別進行了修飾效果測試。為簡單起見,我們已經顯示血清膽固醇每降低30mg / dL(0.78mmol / L)的風險比。

屍體解剖證實動脈粥樣硬化進展和心肌梗塞的數量

由於我們僅恢復了原始295份屍體病理解剖文件中的149份,我們對屍體病理解剖所確認的降低血清膽固醇飲食對動脈粥樣硬化進展和心肌梗死的影響的分析,應被認為是臨時的,直到完整的屍體解剖數據被恢復。我們根據飲食組計算至少存在一次屍體病理解剖證實的心肌梗塞的發生率。使用線性回歸來檢查飲食組的分配或血清膽固醇濃度的變化是否與冠狀動脈或主動脈粥樣硬化有關。我們使用邏輯回歸來檢查血清膽固醇濃度與至少一次屍體病理解剖證實存在心肌梗塞之間的關聯。

用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪的隨機對照試驗的系統性評估和薈萃分析

飲食指南的一個關鍵組成部分長期以來一直用富含亞油酸的油(如玉米油,葵花油,紅花油,棉籽油或大豆油)代替飽和脂肪。這一建議是基於傳統的飲食-心臟假說預測,即富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪降低冠心病和總死亡率。因此,我們遵循PRISMA標準[23]報告了一項隨機對照試驗的系統性回顧和薈萃分析,專門測試了用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪是否降低冠心病死亡率和總死亡率。主要分析包括自1950年以來的所有血清膽固醇降低隨機對照試驗,隨機分配個體參與者的英文報告;提供了與一般控制飲食相比富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪的干預;並未因大量添加n-3 EPA(二十碳五烯酸)和DHA(二十二碳六烯酸)或其他主要伴隨干預措施(如飲食模式的複雜變化)或醫療管理的不平等程度而產生混淆,如戒菸或控制血壓);並報告冠心病或所有原因造成的死亡。因此,我們排除了提供大量n-3 EPA和DHA的隨機對照試驗,或者在主要分析中僅提供建議未提供富含亞油酸的油給受試者,並且僅使用生化或中間終點進行研究。敏感性分析,包括以下飲食-心臟隨機對照試驗,有的試驗提供大量的n-3 EPA和DHA,或只提供建議而不提供富含亞油酸的油,但在其他方面符合主要分析的納入和排除標準。

搜索策略,研究選擇和數據提取,偏倚評估和統計方法的詳細描述包含在網絡附錄的第2部分中。

結果


基線人口統計學和臨床特徵

1981年Broste論文報告了完整MCE群體的特徵(n = 9423;)。表3顯示了參與實驗一年或更久的受試者,血清膽固醇組群的特徵(n = 2355 )。 干預組和對照組在基線時平衡良好,在任何變量中沒有可檢測到的差異。 年齡在20至97歲之間,平均年齡為52歲,其中一半以上是女性,25%年齡在65歲或以上。 平均BMI為24.5,平均血清膽固醇濃度為208 mg / dL(從mg / dL轉換為mmol / L,除以38.67(例如,208 mg / dL /38.67=5.39 mmol / L))。 該隊列參與者的平均隨訪時間為2.9年(中位數為3.1年)。

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MCE干預是否降低血清膽固醇?

MCE研究人員推測,用富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪會降低血清膽固醇的水平,與Keys的方程式一致[27]。據預測,與對照組相比,干預組參與者顯著降低血清膽固醇(P <0.001)。 平均變化 : 對照組 -31.2mg / dL,(SD 30.6mg / dL); 干預組 -13.8%(SD 13.0%) ;P <0.001)(表2)。干預飲食的性別和年齡組的血清膽固醇也降低了(P <0.01)。

在干預組中,更高的依從性(更少的漏餐)與血清膽固醇水平顯著降低相關(P <0.001)。漏餐≤2%(n = 390)的參與者達到了-18.0%的濃度降低,這與Keys方程式(附錄表2和表E)預測的相似。

與基線相比,飲食亞油酸增加38%但不改變飽和脂肪的對照飲食產生輕微但顯著的血清膽固醇降低(-5mg / dL(SD30mg / dL); -1.0%(SD 14.5%); P <0.001)(圖3和表2)。對照飲食的更高的依從性也與血清膽固醇的更大降低相關(P = 0.004)。

MCE干預是否降低死亡風險?

據我們所知,Broste論文報導了比較干預組與對照組死亡率的最完整分析[7]。包括完整MCE隊列和每個亞組累積死亡率的Kaplan Meier生命表圖(圖5)。這些生命表圖證實,在完整的MCE隊列的死亡率沒有減少。此外,年齡≥65歲的人群壽命表(圖5)表明干預組與對照組相比死亡風險增加的可能性。 Broste在論文中指出:“飲食組中過多的死亡率似乎主要局限於65歲或以上的患者。”[7]然而,在沒有原始數據的情況下,我們無法確定這一發現的統計學意義。 1989年報告中提出的生存分析[15]也顯示,干預對MCE樣本全體死亡率無益處(亞組分析未報導)。因此,1989年報告和1981年Broste論文的綜和數據都沒有提出對死亡率減少的證據,並提示老年人死亡風險增加的可能性。

圖5.&nbsp;完整MCE隊列和預先指定飲食亞組的總死亡風險(累積死亡率Kaplan Meier生命表圖)。 MCE隊列(n = 9423)和1981年Broste論文[7]的預設亞組的累積死亡率的圖形,顯示沒有益處的跡象,並提示年齡≥65歲的參與者血清膽固醇降低干預的不利影響。 重複此分析所需的患者資料未被恢復。

圖5. 完整MCE隊列和預先指定飲食亞組的總死亡風險(累積死亡率Kaplan Meier生命表圖)。 MCE隊列(n = 9423)和1981年Broste論文[7]的預設亞組的累積死亡率的圖形,顯示沒有益處的跡象,並提示年齡≥65歲的參與者血清膽固醇降低干預的不利影響。 重複此分析所需的患者資料未被恢復。

血清膽固醇的變化與死亡風險有關嗎?

傳統的飲食-心臟假說預測血清膽固醇降低愈多的參與者的死亡風險愈低(圖1 B線)。 然而,血清膽固醇水平降低的MCE參與者的死亡風險較高,而不是較低。(圖6)提供了干預組,對照組和聯合組血清膽固醇和死亡變化的簡化視覺表示;(表4)提供了更高級的統計分析,包括概略,調整和敏感性模型的風險比。 干預組,對照組和聯合組的血清膽固醇平均變化分別為-31(SD 31),-5(SD 30)和-18(SD 33)mg / dL(圖6,頂行)。 死亡的數量,比例和概率隨著血清膽固醇的降低而增加(圖6,第2, 3, 4行)。

圖6. 接受飲食一年或更長時間(n = 2355)的隊列中總死亡和血清膽固醇變化。 上九格嵌鑲圖表示血清膽固醇的變化與參與者人數,死亡人數,死亡概率與干預,對照和聯合組之間的關係。 膽固醇平均變化:每個個體隨機化之前和之後的血清膽固醇測量平均值的改變。 最後一行代表死亡的邏輯模型,作為膽固醇平均變化的函數,根據基線年齡進行調整。 用於測試飲食組效應改變的概似比檢驗(P = 0.67)

圖6. 接受飲食一年或更長時間(n = 2355)的隊列中總死亡和血清膽固醇變化。 上九格嵌鑲圖表示血清膽固醇的變化與參與者人數,死亡人數,死亡概率與干預,對照和聯合組之間的關係。 膽固醇平均變化:每個個體隨機化之前和之後的血清膽固醇測量平均值的改變。 最後一行代表死亡的邏輯模型,作為膽固醇平均變化的函數,根據基線年齡進行調整。 用於測試飲食組效應改變的概似比檢驗(P = 0.67)

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在生存分析中 (表4),降低血清膽固醇和增加死亡風險之間存在強相關性,這樣的關聯性在干預組和對照組之間沒有差異 (所有血清膽固醇×干預之交互作用 , P> 0.16)。在兩個組合中,基於Cox模型,血清膽固醇降低30mg / dL (0.78mmol / L) 與任何原因死亡風險增加22%相關 (風險比1.22,95%可信區間1.14-1.32) 校正基線血清膽固醇,年齡,性別,飲食依從性,BMI和收縮壓。

血清膽固醇降低導致的死亡風險較高似乎是由≥65歲的亞組驅動的。在基線以上65歲以上的參與者中,血清膽固醇降低30 mg / dL與死亡風險增加35%相關(危險比1.35,95%可信區間1.18至1.54),而基線以下65歲以上人群血清膽固醇的變化與死亡之間沒有關係(1.01, 0.88至1.16)。

靈敏度分析,以解決脆弱問題

為了探討脆弱性(與低膽固醇和死亡都有關的指標[28-29])可能混淆這些結果,我們做了靈敏度分析,調整我們的Cox模型(表4),以確定兩種已知脆弱指標(體重的變化和收縮壓的變化)。[28, 29, 30]這些調整並沒有實質性改變效應估計值,兩組均保持顯著性。

這一發現表明血清膽固醇水平的降低,死亡風險較高,而不是較低,並不能支持傳統的飲食-心臟假說。

臨時屍體病理解剖結果

部分恢復的屍體病理解剖隊列的特徵見附錄表F;干預組和對照組在基線時平衡良好,對於任何人口統計學,臨床或實驗室變量均無明顯差異。平均年齡為69.5歲,女性為36%,中位隨訪時間為298天(干預組為316天,對照組為217天)。基線血清膽固醇濃度為210 mg / dL。隨訪期間血清膽固醇的平均變化為干預組-17.9%和對照組-1.3%。

MCE研究人員假設,干預組的參與者將具有較少的由屍體病理解剖和較晚期動脈粥樣硬化證實的心肌梗塞。然而,在這個屍體病理解剖隊列中,干預組中有41%(31/76)的參與者,至少有一個確認診斷為心肌梗塞,而對照組只有22%(16/73)(發病率比 1.90, 95 %信賴區間1.01至3.72; P = 0.035)。此外,干預組參與者的冠狀動脈粥樣硬化或主動脈粥樣硬化的發生率沒有較低(表5)。由於屍體病理解剖文件的部分恢復,應謹慎解釋這些發現。在協變量調整模型中血清膽固醇與心肌梗塞,冠狀動脈粥樣硬化或主動脈粥樣硬化之間無相關性(附錄表G)。

表5 2016年屍體病理解剖樣本的飲食組分配和動脈粥樣硬化程度*

表5 2016年屍體病理解剖樣本的飲食組分配和動脈粥樣硬化程度*

表5 2016年屍體病理解剖樣本的飲食組分配和動脈粥樣硬化程度*

隨機對照試驗提供的證據是否支持傳統的飲食心臟假說?

PRISMA指南的完整系統性回顧和薈萃分析見附錄第2部分。簡單地說,在1270份文獻中,我們只篩選出5項隨機對照試驗,其中提供了富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪,不會因同時採用不同的干預措施而感到困惑。這五項試驗包括10 808名參與者,324名因冠心病死亡,1001名全因性死亡 (附錄表K和L)。隨機對照試驗過程中,干預組比對照組的血清膽固醇濃度低7.8%~13.8%。在這五項試驗的薈萃分析中,沒有證據顯示冠心病的死亡率(危險比1.13, 95%置信區間0.83-1.54) (圖7) 或全因死亡率 (1.07,0.90-1.27) (附錄中的圖D和E)較低。在敏感性分析中,納入三項僅提供飲食建議和/或因提供大量n-3 EPA + DHA 的其他飲食心臟試驗,並未明顯改變冠心病死亡率的結果 (1.00,0.81至1.24) (圖7) 或全因死亡率 (1.00, 0.87至1.15) (附圖H和I)。在包括非致死性終點 (心肌梗塞的複合結果加上冠心病或非致死性心肌梗塞)的敏感性分析中,沒有跡象表明利用富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪有益 (附錄中的圖K和L)。因此,儘管來自隨機對照試驗的證據有限,它們都沒有提供利用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪的冠心病或全因死亡的益處。

圖7. 在試驗中用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪的冠心病死亡率的薈萃分析。 主要分析:試驗提供替代食物(植物油),並沒有受到任何伴隨干預的干擾。 敏感性分析:包括僅提供建議和/或通過添加n-3 EPA和DHA而混淆的試驗。 Risk Ratio被用作MCE,RCOT,LA Vet和MRC-Soy中Hazard Ratio的估計值。 MCE =明尼蘇達冠狀動脈實驗; SDHS =雪梨飲食心臟研究; RCOT =Rose 玉米油試驗; LA Vet=洛杉磯退伍軍人研究; MRC-Soy =醫學研究委員會大豆油試驗; DART =飲食和再梗塞試驗; ODHS =奧斯陸飲食心臟研究;STARS=聖托馬斯動脈粥樣硬化回歸研究&nbsp;; LA =亞油酸; SFA =飽和脂肪; ALA =α亞麻酸;EPA二十碳五烯酸=;DHA=十二碳六烯酸

圖7. 在試驗中用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪的冠心病死亡率的薈萃分析。 主要分析:試驗提供替代食物(植物油),並沒有受到任何伴隨干預的干擾。 敏感性分析:包括僅提供建議和/或通過添加n-3 EPA和DHA而混淆的試驗。 Risk Ratio被用作MCE,RCOT,LA Vet和MRC-Soy中Hazard Ratio的估計值。 MCE =明尼蘇達冠狀動脈實驗; SDHS =雪梨飲食心臟研究; RCOT =Rose 玉米油試驗; LA Vet=洛杉磯退伍軍人研究; MRC-Soy =醫學研究委員會大豆油試驗; DART =飲食和再梗塞試驗; ODHS =奧斯陸飲食心臟研究;STARS=聖托馬斯動脈粥樣硬化回歸研究 ; LA =亞油酸; SFA =飽和脂肪; ALA =α亞麻酸;EPA二十碳五烯酸=;DHA=十二碳六烯酸

討論


傳統的飲食-心臟假說預測,用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪,將通過降低血清膽固醇來降低冠心病事件和死亡率。許多研究已經產生了與該假設相一致的結果。然而,這些降低血清膽固醇的飲食的臨床益處在隨機對照試驗中從未被證實,因此仍然不確定。我們已經恢復了以前未發表的兩項具有里程碑意義的試驗數據,這些試驗旨在提供因果證據來支持飲食心臟假說。在之前的一篇文章中,我們報導雪梨飲食心臟研究干預組雖然血清膽固醇顯著降低,但冠心病和所有原因導致死亡的風險增加。[14]目前對MCE數據的分析,檢驗了“從膳食亞油酸,到血清膽固醇降低,再到心血管事件降低”的因果鏈是否可以聯繫起來。雖然MCE干預有效地降低了所有預先指定亞組的血清膽固醇,但在任何組中都沒有臨床獲益。矛盾的是,血清膽固醇水平降低更多的MCE參與者的死亡風險更高,而不是更低。另外,MCE干預組在屍體病理解剖時動脈粥樣硬化或梗塞並未減少。隨機對照試驗的薈萃分析明確測試了富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪,結果顯示無益。因此,隨機對照試驗的集體結果並不支持飲食心臟的宗旨,即用亞油酸替代飽和脂肪的血清膽固醇降低效果轉化為降低冠心病或死亡的風險。

來自非隨機研究的有限和不一致的證據

雖然隨機對照試驗是唯一可顯示因果關係的研究設計,但觀察性隊列研究可用於調查長期暴露,而不是隨機對照試驗中可行的研究[31]。觀察性研究的局限性(例如,健康消費者偏見)有時會扭曲,[31, 32, 33]甚至與真正的關聯相反。[34, 35, 36]在美國醫療專業人員的兩個大型前瞻性觀察隊列研究中,自己報告飲食亞油酸含量較高的人與冠心病風險較低相關[37, 38],並對幾個隊列進行了匯總分析[39]。然而其他大型前瞻性觀察性研究[40]和其他匯總分析[41],沒有發現任何關聯。類似的,有些研究循環亞油酸與冠心病風險之間的相關性的結果不太一致[42,43],經匯總分析報告顯示無關聯[41]。亞油酸攝入與冠心病之間的生態關聯也被用來支持飲食 - 心臟假說。[44]然而,這些聯繫受到重要混雜因素的制約,完全取決於所選的時間範圍(圖B,附錄)。因此,從關於該主題的非隨機研究中可以得出的結論是有限的。由於缺乏隨機對照試驗的支持(從雪梨飲食心臟研究和MCE恢復數據後),所有證據不再支持傳統的飲食心臟假說。

為什麼降低血清膽固醇不能轉化為飲食心臟隨機對照試驗的臨床改善?

對雪梨飲食心臟研究和MCE的結果的合理解釋是,富含亞油酸的植物油是用於降低血清膽固醇的藥物。作為向血管組織輸送膽固醇的主要載體,低密度脂蛋白(LDL)通常被認為是冠心病的致病介質[45]。由於用亞油酸代替飽和脂肪降低LDL的特異性,不影響高密度脂蛋白[8],所以這種假設很誘人:飲食改變會自動轉化為冠心病風險的降低。但是,重要的是,富含亞油酸的植物油的消耗,會產生各種各樣的生物化學後果,包括脂蛋白顆粒的氧化,這可能顯著增加冠心病的風險。[14]因此,用植物油代替飽和脂肪的臨床效果可以反映LDL降低的作用,同時也增加其對氧化的敏感性。此外,LDL濃度受很多因素的影響,如LDL向血管和其他組織的物質運輸,以及肝臟清除正常及氧化LDL顆粒的能力。因此,LDL減少可以代表廣泛不同的生化現象。這種更廣泛的理解可能有助於解釋為什麼某些降低LDL的藥物已被證明可以降低冠心病的風險[51, 52],而另一些藥物卻沒有明顯療效[53],還有一些藥物可能會增加風險[54, 55]。從飲食心臟隨機對照試驗集體數據表明,通過用富含亞油酸的植物油代替飽和脂肪來降低血清膽固醇沒有明顯的益處。此外,兩項恢復資料試驗的不利結果的另一種解釋方式是,亞油酸的高攝入量可能對易於亞油酸氧化的人(例如吸煙者,重度飲酒者和老年人)具有不利影響。

來自植物油的高亞油酸攝入量是近期和非典型的營養現象

為了解釋亞油酸的研究,需要考慮食物來源和食用量。只吃最低限度加工的整個食物 ,就像大約100年前所有人一樣 ,將從亞油酸消耗約2-3%的卡路里[56, 57](圖8)。相反,在當今工業化人群中,絕大多數亞油酸的攝入源於高濃縮植物油,其中脂肪酸與天然存在於蔬菜和種子中的纖維,蛋白質和微量營養素分離[61](表H,附錄)。由於這些濃縮的亞油酸來源被廣泛用作烹飪和煎炸油,並被添加到許多加工和包裝食品中,所以現代工業化飲食中的亞油酸含量遠高於天然飲食(圖8)。例如,美國人平均每天攝入約17克亞油酸(熱量的7%)[58] 遠高於不加植物油的天然食物飲食所提供的,約6克亞油酸。如果這些濃縮來源被認為是膳食補充劑,那麼平均而言,美國人每天攝入相當於11克1克亞油酸的膠囊,超過天然食物的攝入量。

圖8. 2011-12年MCE膳食中亞油酸含量與美國當前和歷史攝入量的比較(NHANES,≥20歲的成年人)。&nbsp;[58]營養充足性被定義為預防缺乏症狀所需的膳食亞油酸的最低量[59]。&nbsp;以狩獵採食者的脂肪酸組成為基礎的前農業飲食。&nbsp;[56]美國農業部經濟消失數據計算的美國前工業化飲食[61]。

圖8. 2011-12年MCE膳食中亞油酸含量與美國當前和歷史攝入量的比較(NHANES,≥20歲的成年人)。 [58]營養充足性被定義為預防缺乏症狀所需的膳食亞油酸的最低量[59]。 以狩獵採食者的脂肪酸組成為基礎的前農業飲食。 [56]美國農業部經濟消失數據計算的美國前工業化飲食[61]。

高亞油酸攝入量的影響超出血清膽固醇降低

已經發現增加膳食亞油酸,在許多組織中以劑量依賴性方式,增加氧化的亞油酸衍生物。這些氧化衍生物以及其他非膽固醇脂質介質已經牽涉許多疾病的發病機制,包括冠心病,[14]慢性疼痛,[40, 67, 68, 69]和脂肪性肝炎[70, 71, 72](圖9)。 雖然高攝入量的生化和臨床後果尚未完全了解,但有可能造成意外傷害。 這些潛在的風險,突出了確保隨機對照試驗的全部證據的重要性,以供科學家、決策者和公眾作為考量的基礎。

圖9高亞油酸攝入量潛在的未預料後果。 A =增加食用富含亞油酸的植物油會改變非膽固醇脂質介質,包括氫過氧化和羥基十八碳二烯酸,類花生酸和內源性大麻素; B =過氧羥基和羥基十八碳二烯酸已經通過獨立於傳統飲食心假說的機制與冠心病發病機理相關聯; 非膽固醇脂質介質也可以促進其他常見疾病的發展,包括慢性疼痛和脂肪性肝炎

圖9高亞油酸攝入量潛在的未預料後果。 A =增加食用富含亞油酸的植物油會改變非膽固醇脂質介質,包括氫過氧化和羥基十八碳二烯酸,類花生酸和內源性大麻素; B =過氧羥基和羥基十八碳二烯酸已經通過獨立於傳統飲食心假說的機制與冠心病發病機理相關聯; 非膽固醇脂質介質也可以促進其他常見疾病的發展,包括慢性疼痛和脂肪性肝炎

雪梨飲食心臟研究和MCE發現的歷史背景

隨著今日我們對偏差報導,對實驗紀錄的要求,和及時發布已完成實驗的認知,這兩個實驗在文獻中忽略關鍵結果,似乎讓人難以理解,從在MCE的情況下,粗略的研究結果顯然與原來想證明的信念不一致。人們可以推測,調查人員和發起人本來想在發表前區分,究竟是理論失敗或是實驗失敗。儘管強大的設計和精心執行,MCE有幾個獨特的功能,複雜的分析,並仍可能產生偏見的結果。 MCE研究人員可能擔心,研究參與者的嚴格的審查,或複雜的健康史和社會史,可能會對結果產生影響。此外,調整協變量生存時間分析的方法剛剛興起,統計軟體並未廣泛應用,即使在Broste論文撰寫時也是如此。不幫在一年內離開醫院的參與者測量膽固醇濃度,可能會引起偏倚,並且某些分析的功效會降低,嚴格的審查可能會進一步導致第II型錯誤。當時很少或根本沒有類似這種科學或臨床報告,與普遍的信仰和公共政策相悖的現象。最後,由於上述原因,醫學雜誌審查者可能不會接受研究結果。

不管關鍵MCE數據的解釋是否未公佈,人們越來越認識到,不完全公佈負面或不確定的結果可能導致偏差的研究重點和公共衛生舉措。[73, 74, 75]恢復未公佈的數據可能會改變證據的平衡,並且某些情況下,可能會導致已建立的政策或臨床治療的方式逆轉。[73]圖10為完成和發布MCE和雪梨飲食心臟研究結果,與過去半個世紀美國關鍵政策事件相關的歷史背景。有趣的是,如果這些隨機對照試驗結果及時完整發表,是否可能改變關鍵政策的決定,提倡用富含亞油酸的油替代飽和脂肪(例如1977年McGovern報告[76]和國家膽固醇教育計劃(1984-85)[45])或轉移研究重點。

圖10. 飲食-心臟時間表:關鍵研究和政策事件。 SDHS =雪梨飲食心臟研究; MCE =明尼蘇達冠狀動脈實驗; AHA =美國心臟協會; LA =亞油酸

圖10. 飲食-心臟時間表:關鍵研究和政策事件。 SDHS =雪梨飲食心臟研究; MCE =明尼蘇達冠狀動脈實驗; AHA =美國心臟協會; LA =亞油酸

對恢復附加MCE數據文件的影響

那些仍舊缺失的MCE數據文件,可能可以讓我們進一步了解飲食心臟假說(附錄中的表D)。例如,有人提出,高亞油酸攝入量可能會對已知亞油酸氧化增加的患者產生不利影響,包括吸煙者,重度飲酒者,已患有明確冠心病的患者和老年人。[14]透過追加數據恢復,確定高亞油酸飲食在這些亞組中是否具有害作用。 149例心臟和主動脈屍體病理解剖文件的部分恢復提供了一個有趣的線索,說明干預飲食可能會產生不利影響。由於146個心臟和主動脈檔案以及全部295個屍體病理解剖大腦的數據仍然缺失,所以無法從這些臨時發現中得出結論。再次進行像MCE這般規模和範圍的飲食心臟病試驗是非常不可能的,因此根據1967年MCE補助申請和FORTRAN編碼表所指,這些遺漏的屍體病理解剖文件必須被恢復和分析。[6, 19, 20, 21]

強度和局限性

MCE有幾個特殊的特點和優勢。例如,MCE是迄今為止最大的隨機對照試驗,旨在測試飲食-心臟中心思想,即通過用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪來降低血清膽固醇,將降低冠心病和死亡的風險。 MCE也是唯一一項隨機對照試驗,用於測試大量隊列中年齡≥65歲的女性和個體,增加亞油酸的臨床效果,以及唯一一項完成動脈粥樣硬化分級和心肌梗塞狀態死後評估的試驗。

隨著MCE參與者被隨機分配並提供所有膳食,我們知道亞油酸和飽和脂肪的變化來自所提供的飲食。因此,MCE有效地解決了許多觀察性研究被健康消費者偏見混淆的問題。[31]其他優勢在於,干預有效降低了血清膽固醇,並且這些變化與基於Keys方程式和實驗食物化學分析的預測一致。

MCE在研究設計和概括性方面也有一些重要的局限性。參加者只有在住院期間接受隨訪,只有約四分之一的隨機參加者在研究中保留一年或更長時間。儘管最初的研究者強調了這個子樣本,並且認為較長時間的後續行動更具信息性,但是現在只能對那些第一年存活並留在醫院的患者進行血清膽固醇和死亡之間的關聯性的檢測。此外,即使我們使用了隨機對照試驗的數據,血清膽固醇和死亡之間的關聯分析也是觀察性的。因此,不可能檢查因果關係或解決血清膽固醇的變化是因為食物還是其他因素。此外,還沒有評估低密度脂蛋白(和高密度脂蛋白)亞組,它們與冠心病的危險性比血清總膽固醇水平更密切相關。然而,許多隨機對照試驗表明,用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪會導致可預測的低密度脂蛋白降低而不改變高密度脂蛋白。[8]因此,MCE飲食的血清膽固醇降低作用可能具有低密度脂蛋白特異性 。

由於MCE研究飲食中的反式脂肪酸含量不可考,人們可以推測干預組缺乏益處是因為反式脂肪消耗量增加。事實上,除了液體玉米油之外,干預飲食還含有降低血清膽固醇的軟玉米油多不飽和人造黃油,其可能含有一些反式脂肪。然而,MCE主要研究人員(Ivan Frantz)和共同主要研究人員(Ancel Keys)在啟動MCE之前很清楚反式脂肪的膽固醇升高效應。[77]此外,Frantz和Keys此前設計了用於國家飲食-心臟可行性研究(NDHS)的飲食,在所有NDHS研究單位之中,實現了血清膽固醇的最大降低[2]。因此,這個經驗豐富的MCE團隊很可能選擇了盡可能少的反式脂肪,而且達到降低膽固醇的程度。也許更重要的是,從MCE撥款提案中可以清楚地看出,普通人造奶油和起酥油(反式脂肪的主要來源)是基本醫院飲食和控制飲食(而不是干預飲食)的重要組成部分。因此,飲食中反式脂肪的混雜是干預飲食缺乏益處極不可能的解釋。

解釋中的另一個限制是不完整的數據恢復。例如,在雪梨飲食心臟研究中,高亞油酸組的死亡率增加在吸煙者和重度飲酒者中最為明顯。[14]如果沒有MCE的數據,我們將無法確定,當吸煙狀況、預先存在的冠心病、精神病史或吸毒情況下,高亞油酸飲食的影響是否會改變。此外,由於我們無法恢復完整MCE隊列的數據,因此我們將Broste論文內容視為恢復,而沒有對組間死亡率差異進行更徹底的分析。

普遍性的局限性

MCE干預飲食含有的亞油酸幾乎是美國人平均飲食的兩倍。目前美國人口中僅有一小部分亞油酸的消費量與MCE干預的飲食重疊(圖8-8)。由於這種高亞油酸飲食產生了血清膽固醇的最大降低,因此它是最理想的測試“飲食-心臟假說:血清膽固醇是將飲食與冠心病聯繫起來的關鍵介質”的方法。然而,不能過度解釋研究結果,刻意降低亞油酸攝入量。

在精神病院和療養院開展MCE,減少了漏餐次數,並最大限度地降低血清膽固醇。然而,對於沒有精神疾病或居住在療養院之外的人群,不一定可以概括。MCE,雪梨飲食心臟研究和其他飲食心臟試驗使用的是濃縮植物油,結果不應推廣到含有亞油酸的堅果或其他未加工食品。

薈萃分析的局限性

我們的薈萃分析的局限性包括,僅少數隨機對照試驗,測試了用富含亞油酸的油替代飽和脂肪的效果,每項試驗的設計和群體特徵的差異以及一般薈萃分析的許多局限性(附錄第2部分)。

全局

我們每天吃下的食物分子,作為基質進入並調節眾多高度槓桿化的生化途徑。[25, 38, 40, 69, 78, 79]因此,雖然傳統的飲食-心臟假說的故事沒有像預期的那樣展開,但我們吃的食物可能在許多疾病的發病機制中扮演重要角色。然而,鑑於生物系統的複雜性和我們研究方法的局限性,目前對食物的生化和臨床效應的理解還是很基本的。傳統飲食-心臟學假說的歷史說明,不要太強調中間生物標記,可以改善營養學研究;謹慎地解釋非隨機研究;並確保及時和完整地公佈所有隨機對照試驗。考慮到目前證據的局限性,最好的方法可能是謙虛,強調當前知識的局限性,並建議攝取勿超過天然飲食可以提供的量。

總結和結論


隨機對照試驗的有效證據表明,用亞油酸代替飽和脂肪酸可有效降低血清膽固醇,但不能導致冠心病或所有原因導致的死亡風險降低。 即不支持飲食 -心臟假說。MCE的發現增加了越來越多的證據,指出用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪的不完全報導,高估了利益,並低估了潛在風險。

什麼是已知的 

傳統的飲食心臟假說預測,用富含亞油酸的植物油替代飽和脂肪將透過降低血清膽固醇來減少心血管死亡
這一模型從未在隨機對照試驗中得到因果證明,因此50多年來一直沒有確定
雪梨飲食心臟研究和明尼蘇達冠狀動脈實驗(MCE)等具有里程碑意義的隨機對照試驗的主要發現尚未完全公佈


這項研究增加了什麼

儘管MCE干預降低了血清膽固醇,但這並不能改善生存率
矛盾的是,血清膽固醇降低更多的MCE參與者的死亡風險更高,而不是更低
隨機對照試驗的系統性評估和薈萃分析結果不支持傳統飲食-心臟假說

註腳

我們感謝MCE原始研究團隊的貢獻,包括Ivan Frantz(主要研究員),Ancel Keys(聯合首席研究員),Patricia Ashman(高級營養師和行政助理),Gerald Lee(醫師助理),Paul Lober(病理學家) ),Lael Gatewood(統計學家),Sandra Knapp(統計文員),七家明尼蘇達州醫院的工作人員以及所有參與研究的患者。

我們還感謝以下人員對本手稿的貢獻:John Svee(數據轉換資源,Westminster,CO,US)將9軌磁帶數據和綠條碼數據轉換為現代電子表格格式; Toni Calzone在光學字符識別和磁帶數據恢復方面的專業知識; Bradley Kuennen和Mathew Schuler(愛荷華州立大學特別收藏部門),Rachael Davis(E G Miner圖書館),國家醫學圖書館工作人員和Margo Denke致力於研究數據和材料; Alan Hoofring(美國國立衛生研究院醫學藝術設計科),擅長醫學藝術;莎拉Strandjord一般研究援助;Denisse Zamora在平面設計方面的專業知識;和Mark S Horowitz在統計編程和技術寫作方面的專業知識。


附錄

其他相關實驗顯示植物油取代飽和脂肪,增加癌症死亡率,至少要實驗7年後才會明顯表現出來。