果糖 : 和酒精如出一轍 同樣的脂肪肝, 成癮作用和社會角色

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Fructose: Metabolic,Hedonic,and Societal Parallels with Ethanol

美國飲食協會期刊 2010;110:1307-1321

Robert. H. Lustig,MD

加州大學舊金山分校小兒內分泌教授

 

譯者摘要

  1. 非酒精性脂肪肝病和酒精性脂肪肝病有相同的病理機制。

  2. 果糖只能在肝臟代謝,和酒精一樣會促進脂肪生成和肝內脂質堆積,抑制長鏈脂肪酸在粒線體中進行β氧化作用(無法燃燒脂肪,只能囤積),造成三酸甘油酯血症和肝脂肪變性(脂肪肝),導致肥胖,肝臟和骨骼肌胰島素阻抗。

  3. 肝胰島素阻抗導致糖質新生、高血糖,使分泌胰島素的細胞壓力大增,最終導致糖尿病。

  4. 果糖概括引起了代謝症候群所有症狀,包括高尿酸和高血壓並被證明對心血管疾病有所貢獻。

  5. 果糖和酒精都會產生活性氧物質,這增加了肝細胞損傷的風險。如果沒有足夠的抗氧化能力來預防壞死性炎症,最終將導致肝硬化。

  6. 果糖和酒精一致的過度消費和疾病之"惡性循環"是通過直接和間接刺激大腦的"享樂通路"。果糖創造了習慣,甚至依賴,也與酒精相同。

  7. 果糖通過阻斷瘦素信號,促進饑餓的感覺,並啟動獎勵途徑,促進了這個正回饋,不論是否有能量需求,將持續攝取食物。

  8. 仿照酒精含量,果汁含果糖量及食品含添加糖量應另外計算,和其他碳水化合物分別列出。

  9. 在政策辯論中,糖和酒涉及一群相同的利益相關者,包括工業生產者和分銷商、非營利性倡導組織、科學家、臨床醫生和政府機構。

  10. 減少果糖消費的社會努力,例如徵糖稅,很可能是對抗肥胖等慢性流行病的必要措施。


本文摘要

果糖的消費量,在美國國內持續飆升,並且與肥胖、第2型糖尿病和代謝症候群的發病率上升有關。由於肥胖已被等同於一種成癮,加上演化上的共同性,我們選擇對果糖及其發酵副產品--酒精,進行研究。因為果糖和酒精無論在代謝途徑、享樂性和社會性等方面,都極其相似。果糖在肝臟代謝,在大腦作用,與酒精在三個面向上,如出一轍。首先,果糖代謝與酒精類似,因為它們都作為脂肪生成(de novo lipogenesis,DNL)的基質(substrate),並在過程中都促進肝臟胰島素阻抗(hepatic insulin resistance)、血脂異常(dyslipidemia)、肝脂肪變性(hepatic steatosis)。其次,蛋白質的果糖基化(fructosylation)所形成的超氧化物,與酒精的中間代謝產物乙醛類似,可能導致肝炎症。最後,通過直接和間接刺激大腦的"享樂通路",果糖創造了習慣,甚至依賴,也與酒精相同。因此,果糖引發肝臟代謝和中樞神經系統能量信號(energy signaling)的改變,導致與代謝症候群一致的過度消費和疾病之"惡性循環"。在社會層面上,果糖作為市場展示商品,與酒精類似。與酒精相仿,減少果糖消費的社會努力,很可能是對抗肥胖流行病的必要措施。


在過去的30年中,肥胖、糖尿病和代謝症候群的持續增長,與每日卡路里攝入量的增加 [1] 一致。除了在“量”的過度消費之外,各種營養素都被假定必須為代謝症候群 [2,3] 負責。一些人認為,特定的膳食脂肪,如飽和脂肪和反式脂肪,是罪魁禍首 [4-6],而另一些則表明,缺乏單元不飽和脂肪酸,如橄欖油(油酸) [7] 或亞油酸 [8],是有相關的。然而,我們對膳食脂肪的絕對消費在過去30年 [9]沒有改變,高脂肪、低碳水化合物的飲食似乎對代謝症候群 [10]有保護作用。儘管流行病學研究顯示,少量到適度的酒精消費改善胰島素敏感性 [11] 和酒攝取量減少心血管風險 [12],其他橫斷面 [13,14] 和前瞻性[15] 研究說明,大劑量酒精在胰島素阻抗和代謝症候群發病機制中的劑量依賴性效應。 特別是在啤酒和燒酒(shochu)中,除了酒精 [13,14] 外,還提供了大量的碳水化合物。

另一個可能的罪魁禍首,和本文的重點,是單糖果糖。它在美國飲食中卡路里的百分比越來越高。1900年以前,美國人一天食用近15 克果糖(總卡路里的 4%),主要是通過水果和蔬菜。二戰前,果糖的攝入量增加到24克/天;到 1977年,37 克/天(總卡路里的 7%);到 1994年,55 克/天(總卡路里的 10%);目前的估計,青少年的果糖消費量為73克/天(總卡路里的 12%) [16]。果糖消費量在上個世紀逐步翻了五番,在過去的30年裡成倍增長。美國農業部經濟研究服務部也支持這長期的趨勢。他們的資料中有部分蔗糖被高果糖玉米糖漿替代;然而,這段期間每年人均甜味劑的使用量從73磅增加到95磅 [17]。雖然汽水中的高果糖玉米糖漿得到了大眾關注 [18,19],其實,高量果汁的攝取(蔗糖) 也與童年肥胖相關 [20],可是美國農業部並未注意到它。因此,再加上果汁攝入量後,普通美國人人均食用果糖或含果糖的雙糖是接近156磅/年或0.4 磅/日。

雖然最初建議果糖可以作為糖尿病患者的理想甜味劑,因為它不會提高血清葡萄糖水準以及它不依賴胰島素代謝,許多 [21-28],肯定不是全部 [29],研究者已經闡明果糖的獨特肝臟作用性質,並間接將果糖連繫到肥胖和第2型糖尿病的雙重流行,以及它佔有代謝症候群發病機制的首要地位。美國心臟協會最近也呼籲減少添加糖攝入量,以平息這股流行 [30]。

本篇文章的目的是強調,在動物和人類的研究中,果糖獨特的肝臟代謝型式,中樞神經系統的作用,和肥胖及代謝症候群的相關性,全與酒精的作用機制相似。使用 PubMed 和關鍵詞基質:果糖或酒精,結合效應條件:脂肪生成、高三酸甘油酯血症(hypertriglyceridemia)、脂肪變性或脂肪肝(fatty liver)、胰島素阻抗、代謝症候群、活性氧物質(ROS),和成癮(addiction),回顧在1966和2009年間,果糖消費、肝臟葡萄糖、酒精和果糖代謝、碳水化合物-蛋白質加合物(carbonhydrate-protein adduct)、活性氧物質的變化以及糖作為一種成癮物質的長期趨勢。蒐集在動物的機制性研究( 有關作用的方向性),連同相關性的或機制性的人類資料,贊成或不贊成這些機制的都包括在內。這些資料綜合後,與果糖代謝、肝脂代謝和成癮等領域的專家進行了研討,確立了這些發現的真實性(列於鳴謝)。

肝胰島素阻抗與代謝症候群

代謝症候群的發病機制仍然是一個難題;難到令人質疑它的存在的地步 [31]。難解的一個原因是代謝症候群 [32] 中出現的 "選擇性肝胰島素阻抗" 現象。胰島素在正常的情況下通過兩種主要代謝途徑對肝臟代謝產生影響。首先,叉頭蛋白(forkhead protein Foxo1) 的磷酸化( phosphorylation) 發生,將其從肝細胞的細胞核中剔除,從而減少了糖質新生作用(gluconeogenesis) 中所涉及的酶的基因轉錄,從而維持血糖正常( euglycemia )[33,34]。第二條途徑是活化固醇反應元素結合蛋白-1c(SREBP-1c)。這種轉錄因子啟動了脂肪生成過程,將多餘的能量從脂肪或碳水化合物轉化為三酸甘油酯,然後將其包裝成極低密度脂蛋白(VLDL),從肝臟送出到肝外脂肪細胞貯存。

完整的肝胰島素阻抗,例如去除小鼠的肝胰島素受體 [35],會導致 Foxo1 去磷酸化(導致糖質新生和高血糖) 和缺乏 SREBP-1c 活化(缺乏三酸甘油酯合成)。相對地,代謝症候群的肝胰島素阻抗是 "選擇性的"。Foxo1去磷酸化(促進糖質新生,肝葡萄糖輸出,並驅動高胰島素血症),但 SREBP-1c 仍被啟動(促進三酸甘油酯合成,血脂異常,和其他負面的下游影響,見 "肝果糖代謝")。這種分別影響胰島素的兩個主要肝信號通路的原因仍然不明。

不同能量基質肝代謝的差異性

為解釋代謝症候群發病機制中選擇性胰島素阻抗,有必要對三種能量基質的肝代謝進行描述: 葡萄糖、酒精和果糖。為了說明,我們將追蹤分別口服這三種食物基質120大卡之後,發生了什麼反應。然而,應該指出的是,下面描述的每個基質的肝臟代謝都受到許多環境和行為因素的影響,如環境溫度、海拔、睡眠負債、吸煙、甲狀腺狀況,以及最重要的是身體活動。下面的細分旨在描繪一個久坐的美國成年人。

肝葡萄糖代謝

葡萄糖是能量代謝的首選基質。(譯註:指當所有能量機質充裕時,會優先代謝葡萄糖)體內的每個細胞都擁有葡萄糖轉運蛋白(大多數由Glut1 ~ Glut4 構成),以協同運輸的方式將葡萄糖運向細胞中供作能量利用。當攝取120大卡葡萄糖(如兩片白麵包)(圖 1),血糖水準上升,由於葡萄糖通過Glut2 轉運蛋白時刺激(模擬細胞去極化)胰臟細胞,將胰島素釋放到血液中。96大卡(80%) 葡萄糖由其他器官立即使用 [36]。只有24大卡(20%) 通過 Glut2 轉運蛋白進入肝臟。

胰島素與肝胰島素受體結合,活化其內源性 B 鏈酪氨酸激酶(B-chain tyrosine kinase ),促進胰島素受體基質-1(IRS-1)的酪氨酸磷酸化,增加磷脂肌醇-3激酶(PI3K)的活性,誘導轉錄因子 Akt。Akt 啟動三種不同途徑的肝胰島素作用。第一種是磷酸化叉頭蛋白 Foxo1,調降糖質新生維持正常血糖 [34]。第二種是 SREBP-1c 的增加,然後啟動葡萄糖激酶(glucokinase),通過形成葡萄糖-6-磷酸(glucose-6-phosphate) 來固定肝細胞中的葡萄糖。第三種是肝醣合成激酶(glycogen synthase kinase)的活化,然後啟動肝醣合成酶(glycogen synthase)。大部分(大約20大卡,依胰島素信號的大小) 是沈積在肝臟作為肝醣,儲存碳水化合物。肝臟可以儲存大量的肝醣,而不發生功能障礙或損傷,由肝醣存儲疾病的患者持續正常肝功能到成年的例子 [37] 可以證明。(譯者:其實肝醣的儲量大約只能供應一日所需)

 

圖1。肝臟葡萄糖代謝。在攝取的葡萄糖中,20% 是由肝臟代謝的。在胰島素作用下,肝醣合成酶(glycogen synthase)增加,大部分葡萄糖儲存為肝醣(glycogen)。當胰島素活化的固醇反應元素結合蛋白-1c(SREBP-1c) 啟動脂肪生成途徑,有很少量的檸檬酸(citrate)形成,會作為脂肪生成(DNL)的基質。此外,胰島素作用在肝臟的磷酸化叉頭蛋白-1(Foxo1),將其排出細胞核之外。 胰島素並抑制糖質新生(GNG)所涉及的酶。ADP 二磷酸腺苷。ATP 三磷酸腺苷。GNG 糖質新生。IRS-1 胰島素受體基質-1。TG 三酸甘油酯。

圖1。肝臟葡萄糖代謝。在攝取的葡萄糖中,20% 是由肝臟代謝的。在胰島素作用下,肝醣合成酶(glycogen synthase)增加,大部分葡萄糖儲存為肝醣(glycogen)。當胰島素活化的固醇反應元素結合蛋白-1c(SREBP-1c) 啟動脂肪生成途徑,有很少量的檸檬酸(citrate)形成,會作為脂肪生成(DNL)的基質。此外,胰島素作用在肝臟的磷酸化叉頭蛋白-1(Foxo1),將其排出細胞核之外。 胰島素並抑制糖質新生(GNG)所涉及的酶。ADP 二磷酸腺苷。ATP 三磷酸腺苷。GNG 糖質新生。IRS-1 胰島素受體基質-1。TG 三酸甘油酯。

 

只有少量的葡萄糖-6-磷酸(確切的數量取決於其他基質的數量,胰島素作用的大小) 由Emden-Meyerhoff 糖酵解途徑(glycolysis)分解到丙酮酸鹽(pyruvate)。丙酮酸進入粒線體,轉化為乙醯輔酶A,然後加入克氏循環(檸檬酸循環,TCA)產生三磷酸腺苷(ATP,能量的化學貯存形式),二氧化碳和水。肝臟檸檬酸循環有一個相對固定的最大速度,只由甲狀腺狀態,寒冷暴露,海拔和運動 [38,39] 調節。因此,粒線體沒有代謝掉的丙酮酸,無論多少,將形成檸檬酸通過 "檸檬酸梭(citrate shuttle)"回到細胞質中 [40]。這種少量的細胞質檸檬酸鹽可以作為脂肪生成(DNL)途徑的基質。在DNL中,檸檬酸三磷酸腺苷酶(adenosine triphosphate citrate lyase)將檸檬酸鹽裂解為乙醯輔酶A(acetyl-CoA) ,羧酸酶將它形成丙二醯輔酶A(malonyl-CoA ),脂肪酸合成酶(fatty acid synthase) 在碳骨架上添加乙醯輔酶A。這些酶在 SREBP-1c 的轉錄調節下連續啟動,將檸檬酸代謝成脂肪醯輔酶A [41],然後用甘油酯化。形成三酸甘油酯。從那裡,三酸甘油酯和載脂蛋白 B(apoB) 結合形成 VLDL(在肝臟之外可測量到它的三酸甘油酯分量),輸出肝臟儲存在周圍脂肪細胞,並可以作為肝外能量代謝的基質,但過量會促進動脈粥樣硬化和/或肥胖。因此,只有一小部分葡萄糖可以在肝中代謝到 VLDL,這可能會在一生中緩慢地導致心血管疾病。(譯註:因此高碳水化合物飲食中的大量葡萄糖含有導致心血管疾病的隱憂)

肝酒精代謝

酒精是一種天然存在的能量基質,並且在小劑量下可以賦予健康益處,但急性大量的使用它也被認為是中樞神經系統毒素,長期大量地使用被認為是肝毒素。儘管流行病學研究將輕、中度酒精攝取與改善的胰島素敏感性 [11] ,降低心血管風險與葡萄酒相關聯 [12],但其他橫斷面研究 [13,14] 和前瞻性研究 [15] 指出其劑量依賴效應,長期服用大劑量酒精,特別是啤酒,燒酒和烈酒 [13,14],與胰島素阻抗和代謝症候群的發生有關。

酒精的肝臟代謝與葡萄糖的肝臟代謝非常相似(圖2)。在口服攝入120大卡酒精(例如,在標準酒度80或40%的1.5盎司硬酒)後,在進入門靜脈循環之前,大約10%在胃和腸被代謝,為“首過”效應 [42]。另有10%由肌肉和腎臟代謝。所以大約有96大卡到達肝臟,為葡萄糖的四倍。酒精由滲透作用進入肝細胞並且不刺激胰島素分泌。一旦進入肝臟,酒精就會繞過糖酵解並被酒精脫氫酶1B(alcohol dehydrogenase 1B)轉化形成乙醛(acetaldehyde),由於其為游離醛,如果不能被肝抗氧化劑淬滅,則會產生活性氧物質(ROS)形成肝毒性損害 [43]。肝抗氧化劑,如穀胱甘肽(glutathione)或抗壞血酸(ascorbic acid)(參見“ROS形成”)[44]。然後乙醛迅速被醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase 2)代謝成中間體乙酸(acetate)。 從那裡,乙酸被醯基輔酶A合成酶短鏈家族成員2(ACSS2)代謝形成乙醯輔酶A,然後乙醯輔酶A可以進入粒線體TCA循環(參照葡萄糖,見“肝葡萄糖代謝”); 或者在其他能量基質的存在下,它更可能參與脂肪合成(通過果糖,見“肝果糖代謝”)。 此外,乙醛刺激SREBP-1c,激活DNL的酶 [45]。 儘管酒精代謝為VLDL的絕對速率較小,但酒精攝入後的DNL的脂質生產量從基線的1%增加到31% [46]。 因此,肝臟被啟動將酒精轉化為脂質。

圖2。肝酒精代謝。在攝入量中,80% 到達肝臟。酒精誘導:脂肪生成( de novo lipogenesis, DNL )和血脂異常;應激活化蛋白激酶 -1(JNK-1)活化,絲氨酸磷酸化使肝胰島素受體基質-1(IRS-1)不活躍,促進肝胰島素阻抗,高胰島素血症和影響基質沉積成脂肪;肝脂小滴(lipid droplet)形成,導致脂肪變性;刺激獎勵途徑,促進持續消費酒精。ACC 乙醯輔酶A羧化酶。ACL 三磷酸腺苷酸鹽裂解酶。CPT-1 肉鹼棕櫚醯轉移酶-1。FAS 脂肪酸合成酶。FFA游離脂肪酸。IR 胰島素阻抗。IRS-1 胰島素受體基質-1。JNK-1 應激活化蛋白激酶 -1。LPL 脂蛋白脂肪酶。MTP 微粒轉移蛋白。PKC 蛋白激酶 C。SREBP-1c 膽醇反應元素結合蛋白-1c。TCA 檸檬酸循環。TG 三酸甘油酯。

圖2。肝酒精代謝。在攝入量中,80% 到達肝臟。酒精誘導:脂肪生成( de novo lipogenesis, DNL )和血脂異常;應激活化蛋白激酶 -1(JNK-1)活化,絲氨酸磷酸化使肝胰島素受體基質-1(IRS-1)不活躍,促進肝胰島素阻抗,高胰島素血症和影響基質沉積成脂肪;肝脂小滴(lipid droplet)形成,導致脂肪變性;刺激獎勵途徑,促進持續消費酒精。ACC 乙醯輔酶A羧化酶。ACL 三磷酸腺苷酸鹽裂解酶。CPT-1 肉鹼棕櫚醯轉移酶-1。FAS 脂肪酸合成酶。FFA游離脂肪酸。IR 胰島素阻抗。IRS-1 胰島素受體基質-1。JNK-1 應激活化蛋白激酶 -1。LPL 脂蛋白脂肪酶。MTP 微粒轉移蛋白。PKC 蛋白激酶 C。SREBP-1c 膽醇反應元素結合蛋白-1c。TCA 檸檬酸循環。TG 三酸甘油酯。

在DNL的過程中,形成過量中間體丙二醯輔酶A(malonyl-CoA)。然而,丙二醯輔酶A是粒線體肉鹼棕櫚醯轉移酶-1(CPT-1)的空間抑制劑[47]。CPT-1是粒線體氧化作用中關鍵的速率限制和調控步驟;必須對脂肪酸轉運蛋白(肉鹼,carnitine)進行再生,以進行酯交換,並將脂肪酸輸入粒線體基質,以生成用於形成酮的二碳片段 [48]。此外,酒精透過抑制過氧化物酶體增殖激活受體-α和腺苷一磷酸激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase)阻斷脂肪酸氧化,導致磷酸化降低並由此導致乙醯輔酶A羧化酶活性增加,丙二醯輔酶A和肉鹼棕櫚醯轉移酶-1的活性降低 [49]。因此,DNL增加抑制肝內脂質氧化,進一步導致肝內脂質累積 [45,50]。

肝內生成脂質主要是靠VLDL將其輸出;合成VLDL依賴微粒體三甘油酯轉運蛋白(MTP),用於在送出前進行正確的載脂蛋白apoB100蛋白折疊。酒精減少過氧化物酶體增殖激活受體-α(peroxisome proliferation-activated receptor-α),會降調MTP活性 [51]。肝內的可用三酸甘油酯是VLDL分泌率的主要決定因素,但MTP活性似乎決定了VLDL的大小和隨後的血漿清除率 [52]。同樣,酒精抑制MTP會改變VLDL產生和脂質輸出機制 [48],從而增加VLDL的製造並導致高三酸甘油酯血症 [53-55]。


最後,酒精是肝臟胰島素阻抗的一個已知因素 [56,57]。雖然機制尚不清楚,但血脂異常和肝胰島素阻抗可能是由於肝脂肪變性中肝甘油二酯(DAG)和三酸甘油酯的積累,導致c-jun N-末端激酶 -1(JNK-1;參見“肝果糖代謝“)活化 [58]。

肝果糖代謝

儘管腸和腎具有Glut5轉運蛋白以將果糖吸收入血流中,但只有肝臟具有Glut5果糖轉運蛋白才能代謝果糖。 攝入120大卡的蔗糖(例如,8盎司的橙汁;由60大卡的果糖和60大卡的葡萄糖組成)(圖3)(附錄中有精美的彩圖),60大卡果糖的絕大多數到達肝臟,以及20% 葡萄糖(12大卡),總共72大卡; 因此,肝臟必須處理三倍於葡萄糖量 [36]。

按此處看附錄文章及彩圖    圖3.肝果糖代謝。在攝入的蔗糖量中,20%的葡萄糖和100%的果糖被肝代謝。果糖誘導基質依賴性磷酸鹽消耗,磷酸鹽耗盡會增加尿酸(uric acid)並促成高血壓,由於尿酸累積抑制血管內皮細胞裡的一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase)和減少一氧化氮(NO);脂肪生成(DNL)和血脂異常;肝脂小滴(lipid droplet)形成和脂肪變性;肌肉胰島素阻抗; c-jun N端激酶(JNK-1)激活,促成肝胰島素阻抗,其促進高胰島素血症並影響基質沉積成脂肪;增加叉頭蛋白-1(Foxo1),促進糖質新生和高血糖;和中樞神經系統(CNS)高胰島素血症,其對抗中樞瘦素(leptin)信號傳導並促進持續的能量攝入。 ACC乙醯輔酶A羧化酶。 ACL腺苷三磷酸檸檬酸裂解酶。 ACSS2醯基輔酶A合成酶短鏈家族成員2。 AMP腺苷一磷酸。 ApoB載脂蛋白B。ChREBP碳水化合物反應元素結合蛋白。 CPT-1肉鹼棕櫚醯轉移酶-1。 FAS脂肪酸合成酶。 FFA游離脂肪酸。 Glut 5葡萄糖轉運蛋白5。Glut2葡萄糖轉運蛋白2。Glut4葡萄糖轉運蛋白4。 GNG 糖質新生。 GSK肝醣合成酶激酶。 IR胰島素阻抗。 IRS-1胰島素受體基質-1。 LPL脂蛋白脂肪酶。 MKK7絲裂原活化蛋白激酶激酶7。MTP微粒體轉移蛋白。 PFK磷酸果糖激酶。 PGC-1β過氧化物酶體增殖物激活受體 -γ 共激活因子-1β。 PI3K磷脂醯肌醇-3-激酶。 PKCε蛋白激酶Cε。 PP2A蛋白磷酸酶2A。 SREBP-1c固醇調節元素結合蛋白-1c。VLDL極低密度脂蛋白。

按此處看附錄文章及彩圖

圖3.肝果糖代謝。在攝入的蔗糖量中,20%的葡萄糖和100%的果糖被肝代謝。果糖誘導基質依賴性磷酸鹽消耗,磷酸鹽耗盡會增加尿酸(uric acid)並促成高血壓,由於尿酸累積抑制血管內皮細胞裡的一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase)和減少一氧化氮(NO);脂肪生成(DNL)和血脂異常;肝脂小滴(lipid droplet)形成和脂肪變性;肌肉胰島素阻抗; c-jun N端激酶(JNK-1)激活,促成肝胰島素阻抗,其促進高胰島素血症並影響基質沉積成脂肪;增加叉頭蛋白-1(Foxo1),促進糖質新生和高血糖;和中樞神經系統(CNS)高胰島素血症,其對抗中樞瘦素(leptin)信號傳導並促進持續的能量攝入。 ACC乙醯輔酶A羧化酶。 ACL腺苷三磷酸檸檬酸裂解酶。 ACSS2醯基輔酶A合成酶短鏈家族成員2。 AMP腺苷一磷酸。 ApoB載脂蛋白B。ChREBP碳水化合物反應元素結合蛋白。 CPT-1肉鹼棕櫚醯轉移酶-1。 FAS脂肪酸合成酶。 FFA游離脂肪酸。 Glut 5葡萄糖轉運蛋白5。Glut2葡萄糖轉運蛋白2。Glut4葡萄糖轉運蛋白4。 GNG 糖質新生。 GSK肝醣合成酶激酶。 IR胰島素阻抗。 IRS-1胰島素受體基質-1。 LPL脂蛋白脂肪酶。 MKK7絲裂原活化蛋白激酶激酶7。MTP微粒體轉移蛋白。 PFK磷酸果糖激酶。 PGC-1β過氧化物酶體增殖物激活受體 -γ 共激活因子-1β。 PI3K磷脂醯肌醇-3-激酶。 PKCε蛋白激酶Cε。 PP2A蛋白磷酸酶2A。 SREBP-1c固醇調節元素結合蛋白-1c。VLDL極低密度脂蛋白。

磷酸鹽耗竭和高血壓

在肝臟中,果糖通過果糖激酶(fructokinase)被轉化為果糖-1-磷酸。這需要腺苷三磷酸提供能量 [59],於是消耗了可利用的細胞內磷酸鹽。磷酸化大量的果糖負荷導致清除劑腺苷單磷酸脫氨酶-1(AMP deaminase-1)的激活,將磷酸腺苷分解產物(腺苷二磷酸--ADP,腺苷單磷酸--AMP和肌苷單磷酸--IMP)轉化為胞內磷酸來恢復,產生廢物尿酸 [60]。循環中累積的尿酸鹽抑制血管內皮一氧化氮合成酶,導致血管系統中的一氧化氮減少。一氧化氮是一種內源性血管平滑肌鬆弛劑;其一氧化氮耗竭導致高血壓 [61,62]。

囓齒動物模型表明,高果糖飲食會導致高血壓和腎血管損傷 [63]。最近,美國成人的糖攝取與尿酸濃度有關 [64]。同樣,在最近的國家健康和營養調查評估中,青少年飲用汽水表明與尿酸水平和收縮期高血壓呈正相關 [65]。最後,汽水消費與青少年血壓升高相關,儘管同時攝入咖啡因可能是一個複雜變量 [66]。此外,用別嘌呤醇(allopurinol)抑制尿酸合成可降低肥胖青少年的血壓 [67]。

DNL

與葡萄糖轉化為肝醣相反,果糖-1-磷酸進入Embden-Meyerhoff 糖酵解級聯反應。大部分果糖-1-磷酸直接代謝為丙酮酸,由此產生的大量乙醯輔酶A進入粒線體TCA循環。肝粒線體不能代謝完果糖所衍生過量的的丙酮酸/乙醯輔酶A基質,於是產生過量的檸檬酸鹽,通過“檸檬酸梭”離開粒線體,進入細胞質 [40]。或者,一部分早期的糖酵解中間體會重組形成果糖-1,6-二磷酸,然後再與甘油結合形成木酮糖-5-磷酸(Xylulose-5-phosphate)[68]。木酮糖-5-磷酸是蛋白磷酸酶2A [69] 的一種有效的刺激劑,它激活ChREBP[70],刺激所有三種DNL酶:腺苷三磷酸檸檬酸裂解酶(ACL),乙醯輔酶A羧化酶(ACC),和脂肪酸合成酶(FAS),然後將過量的細胞質檸檬酸鹽合成為脂肪醯基輔酶A和游離脂肪酸(FFA)。此外,果糖還會刺激過氧化增殖物激活受體-γ共激活因子-1β (一種SREBP-1c的轉錄輔激活因子),進一步加強DNL酶活性[71]。

在人類和大鼠脂肪變性模型中均可見DNL代謝物的過量累積 [72,73]。例如,有胰島素阻抗且肝脂肪變性肥胖患者的追蹤研究顯示,26.1%的肝內脂質沉積來自碳水化合物(CHO)進行DNL過程 [74]。瘦的典型的高脂飲食受測者顯示只有3%(1至2克/天)的碳水化合物(CHO)由DNL轉化為FFA [75,76]。然而,胰島素阻抗的肥胖受試者顯示DNL顯著增加至 10% [77]。過量的飲食CHO比過量的飲食脂肪,顯著增加了 DNL [78]。例如,如果攝入CHO能量沒有消耗完,則肝臟DNL增加10倍 [79]。類似地,高CHO飲食與低CHO飲食相比,DNL合成在禁食狀態下增加27倍,在進食狀態下增加4倍 [80]。果糖是DNL的主要驅動力。人類研究表明,葡萄糖餵養時DNL為2%,在高果糖餵養6天后,DNL升為10%[81,82]。最近一項人類研究表明,果糖攝入使DNL增加至17% [83]。

血脂異常

MTP將肝臟三酸甘油酯與apoB連接,轉化成了VLDL,被輸出肝臟,促成果糖誘導的高三酸甘油酯血症 [84]。高果糖餵養動物模型中,血中VLDL升高,可能是胰島素阻抗所驅動的過度生產的[85]結果;三酸甘油酯流量增加和肝臟炎症增加 [86];並且清除減少 [87,88]。

在囓齒類動物中,果糖攝食減少肝臟過氧化物酶體增殖激活受體-[89];誘導肝臟炎症 [90],並且還誘導apoB100過量生產 [85,91],導致高三酸甘油酯血症的快速發展 [92]。同樣,人類攝入果糖的實驗室研究顯示,血清三酸甘油酯,VLDL和血清游離脂肪酸(FFA)顯著增加 [83,93-95]。兒童攝取果糖與“小而緻密”LDL [96] 的發展相關,該LDL被認為是特別容易導致動脈粥樣硬化的脂質顆粒。這些數據暗示果糖攝入是血脂異常的主要原因 [77,83,97,98]。

肝臟脂質沉積和脂肪變性

一些來自DNL的脂肪醯基輔酶A(fatty acyl-CoA)產物沒有進入VLDL,但在肝細胞中積累為脂質小滴 [3]。類似地,增加ChREBP活性的飲食(譯註:例如攝入含糖飲料),透過增加DNL導致肝臟脂質沉積 [99],而基因減少該途徑則會減少肝臟脂質沉積 [70]。

動物研究表明高果糖攝入會增加肝臟脂質沉積 [92,100]。在人體研究中,通過核磁共振光譜測量,用果糖等能量置換葡萄糖,在8天內即可使肝內脂質水平增加38% [81]。儘管這種效應可能在其他的狀態中發生,例如2型糖尿病,FFA的生產會增加 [101,102],但肥胖兒童的汽水攝入和丙氨酸轉氨酶(ALT) 水平之間的相關數據 [103]提示了類似的發病機制。我們研究團隊就發現肥胖兒童的汽水攝取量和ALT水平之間存在相關性 [104]。

炎症,JNK-1和肝胰島素抵抗

果糖能夠通過激活促絲裂原活化蛋白激酶激酶7(mitogen-activated protein kinase kinase 7,MKK7)[106] 誘導JNK-1 [105] 酶的轉錄。此外,DNL產物DAG還可以通過激活蛋白激酶C-ε(PKC-ε)誘導JNK-1 [22]。 JNK-1是肝臟能量代謝和炎症之間的橋樑,一旦誘導,就開始炎症級聯反應[107]。作為其炎症反應的一部分,JNK-1激活誘導肝臟中胰島素受體基質-1(IRS-1)的絲氨酸磷酸化 [108],從而阻止正常的胰島素介導的IRS-1的酪氨酸磷酸化並促進肝臟胰島素阻抗。或者,DAG誘導的蛋白激酶C-ε(PKC-ε)可以直接將IRS-1上的絲氨酸部分磷酸化 [109],從而加重肝胰島素阻抗。

攝取果糖的動物研究表明,肝IRS-1位置307的絲氨酸磷酸化增加 [110,111],並導致胰島素阻抗 [112-116]。許多人類研究表明,果糖攝入增加 [82,83,94],誘導出肝胰島素阻抗,特別是肝外炎症標記物增加[117],儘管有一些研究未能誘導出胰島素阻抗 [118]

骨骼肌肉胰島素阻抗

從肝臟輸出的過量FFA,導致骨骼肌的FFA攝取增加。在那裡,FFA重新組合成DAG,並減少葡萄糖轉運,導致骨骼肌胰島素阻抗 [119]。通過胰島素刺激,脂蛋白脂肪酶(LPL)從血液中VLDL釋放FFA,也有助於增加肌肉細胞內脂質的儲存,這延長了骨骼肌中的胰島素阻抗狀態 [120]。

在囓齒動物模型中,高果糖餵養會增加骨骼肌脂質沉積和氧化壓力 [121],並減少骨骼肌中IRS-1磷酸化和磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)活化 [112]。同樣,在肥胖兒童中,肌肉細胞內脂質囤積與胰島素阻抗相關 [122]。儘管肌肉細胞內脂質在代謝症候群的成因中的重要性仍然存在爭議 [123]。

高胰島素血症,肥胖症和2型糖尿病

肝和骨骼肌胰島素阻抗,通過增加FFA水平,相互地促進高胰島素血症 [124]。此外,從內臟脂肪釋放入門靜脈循環的細胞因子(cytokines) 也會促進肝臟胰島素阻抗,也會加劇高胰島素血症 [125]。過量的胰島素可以在肝外作用,增加脂肪細胞的LPL,LPL把FFA從血液循環的VLDL切割下來,然後將FFA存儲在脂肪細胞中,導致肝外胰島素阻抗的惡化。此外,果糖增加Foxo1的表達 [126];面對肝臟胰島素阻抗,Foxo1不能全部被磷酸化並讓它保持在細胞核外,造成肝臟糖質新生,結果提高了血清葡萄糖並且需要更大量的β細胞分泌胰島素。為了要應付肝胰島素阻抗、糖質新生、葡萄糖毒性、脂肪毒性、β細胞內質網壓力 [127-130],與肝外胰島素阻抗程度比較之下,胰島素分泌的相對不足,終將導致高血糖和第2型糖尿病 [131]。

在一些動物模型中,果糖給予會導致胰島素阻抗和血脂異常 [92],而其他動物模型則可能導致第2型糖尿病的完全發作 [132]。在人類中,含糖飲料的消費量與成年人第2型糖尿病的患病率相關 [133-135],而飲用汽水與兒童肥胖和胰島素阻抗相關 [18]。

因此,果糖對肝臟的作用在碳水化合物中是獨一無二的,並且獨立於胰島素。果糖代謝拆開糖質新生和DNL兩種作用,產生典型代謝症候群的“選擇性肝胰島素阻抗”表現。果糖增加Foxo1的合成 [126],但並非所有的Foxo1都可以被磷酸化(特別是在面臨高度的肝胰島素阻抗時),從而使糖質新生,並促使進一步的胰島素需求,導致高血糖症。果糖還直接增加了 PGC1-β[71]的合成,激活SREBP-1c,促進DNL,血脂異常,肝脂肪變性和進一步的胰島素阻抗。

肝代謝型態和基質負荷:果糖對酒精

因此,果糖或酒精的肝代謝導致能量基質大量轉化為乙醯輔酶A,而沒有任何胰島素調節並且有限地轉移至無毒中間體,例如肝醣。大部分乙醯輔酶A將進入DNL,產生肝內脂質,炎症和胰島素阻抗。基於增強DNL,JNK-1激活和肝胰島素阻抗的現象,果糖的肝代謝型態與酒精的代謝型態相似。

果糖和酒精之間的肝臟基質負荷也是相似的。下表顯示了一罐啤酒與一罐蘇打水的肝臟負荷。兩者都含有每12盎司罐150大卡。兩者都含有葡萄糖負荷與酒精負荷(啤酒)或果糖負荷(蘇打水)相結合。酒精在胃和腸中的首過效應去除了10%的酒精。在啤酒(3.6%酒精和6.6%麥芽糖即兩個葡萄糖組成的雙糖 )的情況下,約92卡路里到達肝臟,而蘇打達到90卡路里到達肝臟。事實上,啤酒和蘇打水對肝臟的代謝需求是一致的。

蘇打水與啤酒對肝臟代謝負荷的相似性.png

ROS形成

任何碳水化合物都可以通過其游離醛或酮的作用誘導ROS形成。 在非酶促放熱反應中,葡萄糖的醛形式與蛋白質上的游離氨基反應,導致非酶性蛋白質糖化 [136],稱為美拉德(Maillard reaction)或褐變反應(例如血紅蛋白A1c,糖化血色素)。 每個糖基化產生一個超氧自由基,必須用抗氧化劑淬滅否則發生細胞損傷 [137]。 然而,在37°C和pH 7.4下,大多數葡萄糖分子都以穩定的葡萄糖吡喃糖(glucopyranose)六元環形式存在,限制了ROS的形成。

酒精的作用

酒精通過幾種不同的機制誘導肝細胞損傷 [44],包括粒線體損傷、膜效應、缺氧、細胞因子產生和鐵移動。 此外,被認為有毒性的中間體乙醛,是通過酒精脫氫酶1B代謝產生,由於其游離醛部分迅速參與ROS形成 [138]。 在沒有抗氧化劑淬滅的情況下,這些ROS可能導致脂質過氧化,纖維化,最終肝硬化(cirrhosis)(圖4)。

果糖的作用

因為環形的果糖是由兩個軸向(鄰接的)羥甲基形成的空間位阻效應的五元環,較為傾向變成線性形式,並且反應性酮部分可用於與蛋白質反應。體外研究表明,用果糖發生蛋白質果糖基化的速度比用葡萄糖發生糖化的速度快7倍 [139,140]。 因此,果糖產生的ROS種類很豐富 [141,142],如果不能被抗氧化劑淬滅,會促進肝細胞損傷(圖4)。

肝細胞培養[143]和動物模型 [144]已經證明果糖通過ROS形成的肝毒性作用。 雖然在人類的因果關係證據仍然缺乏,但病例對照研究表明,果糖攝取與肝脂肪變性和非酒精性脂肪肝相關 [145,146]。

 

圖4。果糖或酒精生成活性氧物質(ROS)。果糖首先與賴氨酸(lysine)的-氨基形成中間體席夫鹼(Schiff Base),然後自發氫化形成不可逆的Heyns產物(羥基醯胺鍵或果糖加合物),稱為美拉德反應(Maillard reaction)。該反應的生成熱量為19千卡/摩爾,因此放熱性好。每種蛋白質果糖基化都會產生一種超氧自由基(O2●),它必須被抗氧化劑(如具有還原巰基的穀胱甘肽)淬滅。乙醇被乙醇脫氫酶1B代謝,生成NADH,乙醛,然後參與相同的美拉德反應形成乙醛加合物,並產生超氧自由基,也必須被抗氧化劑淬滅。在沒有足夠的抗氧化能力的情況下,ROS產生導致過氧化,肝細胞損傷,壞死性炎症(非酒精性脂肪性肝炎[NASH]),纖維化,最終肝硬化。參考文獻 [194]:Lim JS,Mietus-Snyder ML,Valente A,Schwarz JM,Lustig RH。果糖在非酒精性脂肪肝病和代謝症候群發病機制中的作用。 Nat Rev Gastroenterol Hepatol。 2010; 7:251-264,經許可轉載。

圖4。果糖或酒精生成活性氧物質(ROS)。果糖首先與賴氨酸(lysine)的-氨基形成中間體席夫鹼(Schiff Base),然後自發氫化形成不可逆的Heyns產物(羥基醯胺鍵或果糖加合物),稱為美拉德反應(Maillard reaction)。該反應的生成熱量為19千卡/摩爾,因此放熱性好。每種蛋白質果糖基化都會產生一種超氧自由基(O2●),它必須被抗氧化劑(如具有還原巰基的穀胱甘肽)淬滅。乙醇被乙醇脫氫酶1B代謝,生成NADH,乙醛,然後參與相同的美拉德反應形成乙醛加合物,並產生超氧自由基,也必須被抗氧化劑淬滅。在沒有足夠的抗氧化能力的情況下,ROS產生導致過氧化,肝細胞損傷,壞死性炎症(非酒精性脂肪性肝炎[NASH]),纖維化,最終肝硬化。參考文獻 [194]:Lim JS,Mietus-Snyder ML,Valente A,Schwarz JM,Lustig RH。果糖在非酒精性脂肪肝病和代謝症候群發病機制中的作用。 Nat Rev Gastroenterol Hepatol。 2010; 7:251-264,經許可轉載。

食物獎賞的享樂途徑

促進以食物攝取為“獎賞”的享樂途徑,其中心就在邊緣系統,邊緣系統的組成是腹側被蓋區(VTA)和伏隔核(NA),包括來自紋狀體、杏仁核、下丘腦,和海馬的信息。 NA也被稱為大腦的“快樂中心”,因為這是對嗎啡、尼古丁和酒精有反應的區域。 進一步攝取食物是獎勵途徑的“讀出”;給予NA嗎啡會導致後續攝入更多嗎啡,而且有劑量效應[147]。 多巴胺從VTA傳遞到NA,媒介了食物的獎賞性質 [148],而肥胖導致多巴胺D2受體的密度減少(譯註:相同的食物,獎賞卻下降),如正電子發射斷層攝影掃描 [149]所測量的結果。

酒精的作用

酒精是一種已知的,通過享樂途徑,促進獲得獎賞 [150]。酒精改變VTA和杏仁核中心區域的γ-氨基丁酸(γ-amino-butryic acid)和鴉片類(opioid)的傳遞,急性酒精暴露可激活多巴胺神經傳遞 [151]。但反復接觸酒精後,基線多巴胺明顯的增加,但相對於基線的反應峰值卻下降,合理推斷是因爲產生耐受性而向下調整 [152]。 人類基因研究表明,多巴胺運送減少(導致神經傳遞不足)導致酒精攝取行為增加 [153],人類成像研究顯示多巴胺神經傳遞功能障礙與戒斷和復發有關 [154]。 多巴胺神經傳遞下調,與慢性基質暴露(濫用物質),是成癮狀態的標誌 [155]。

果糖的作用

對獎勵和食物攝入的間接影響

飲食誘導肥胖的研究證明,瘦素(leptin) 在血腦屏障和中央瘦素信號傳遞中都存在缺陷 [156],稱為瘦素阻抗。瘦素和胰島素的受體都在VTA的神經元中共定位 [157],並且這兩種激素都涉及調節對食物和其他愉悅刺激的獎勵反應。瘦素降低VTA-NA活性並消除食物獎勵 [158,159]。在急性情況下,胰島素增加多巴胺轉運器的表達和活性,從而清除多巴胺和移走神經突觸中的多巴胺 [160];因此,急性胰島素暴露減弱了大鼠的食物享受 [157]。 胰島素加強多巴胺D2受體拮抗劑作用以急劇降低對可口的蔗糖溶液的吸引;此外,胰島素似乎抑制VTA刺激劑(例如鴉片類藥物)增加蔗糖攝入的能力 [161]。最後,急性胰島素暴露阻斷了大鼠形成條件性“位置--可口食物”關聯的能力 [157]。

然而,慢性高胰島素血症,由於慢性果糖攝取所產生的胰島素阻抗,可能會相反;也就是說,通過防止來自NA的多巴胺的清除,有助於增加卡路里攝入量,從而在能量儲存充足的情況下促進來自食物的享樂 [162]。慢性高胰島素血症似乎可以防止中樞性瘦素信號傳導 [163,164],導致瘦素阻抗和進一步食物攝取 [165,166]。如大腦特異性胰島素受體被移除小鼠的實驗證明 [167],中樞神經系統胰島素阻抗,為熱量攝取過剩提供了舞台。因此,果糖攝入促進肝臟和肌肉胰島素阻抗,可能改變VTA-NA多巴胺神經傳遞,對食物產生享樂的反應,並導致過多的能量攝入。瘦素阻抗也是由於跨越血腦屏障的轉運缺陷造成的。最近,瘦素運輸受損的一個原因已被證明是高三酸甘油酯血症 [168],可能是為了在面對厭食和飢餓,適應性地在有食物時增加攝入量,但在面對果糖誘導的血脂異常時適應不良。

餓素(Ghrelin)是一種由胃細胞產生的辛醯化28-氨基酸肽,可以通過下丘腦信號來解釋飢餓,增加食物攝取 [169] 和脂肪沉積 [170,171]。餓素還增加了大鼠的呼吸商,提示脂肪氧化減少並促進脂肪儲存。人類餓素水平隨主觀飢餓程度增加,開始自主食物攝取時達到高峰,飯後停止分泌 [172]。然而,果糖攝入不會減少餓素 [93],因此,卡路里攝入不受抑制。事實上,汽水形式的果糖攝取不會減少固體食物食入的體積,因此會增加總體攝取量 [24]。

果糖攝入還會使血液中的飽腹信號肽YY3-36的水平降低,並且產生更高水平的下丘腦內源性大麻素受體信使RNA(endocannabinoid receptor messenger RNA),造成熱量攝入增加 [173]。最後,果糖降低下丘腦丙二醯輔酶A水平,它被認為代表神經元的“燃料表”,表明能量不足並促進攝入量增加 [174,175]。

果糖對獎賞和食物攝取的直接影響

添加蔗糖增加食物的適口性,會破壞正常的飽腹感信號,並且不依賴於能量需求,激發能量攝入 [176,177]。例如,把蔗糖直接注入到NA中,會減少D2受體,和類似於嗎啡受體的鴉片受體 [178]。甜味和高脂肪食物能在NA內移動鴉片類和多巴胺,並可通過功能磁共振成像識別的區域,建立硬連接路徑 [147,179]。此外,在3週的時間間隔內,間歇給予糖的動物模型,可誘導與依賴性一致的行為改變;即暴食,戒斷和焦慮,渴望和對其他被濫用藥物的交叉敏感 [180]。神經藥理學分析表明D2受體在NA中的減少,與成癮中所觀察到的促進獎勵和行為改變一致。雖然支持人類“糖癮”的報吿比比皆是,但這種果糖消費的“惡性循環”是否僅僅是習慣或完全依賴尚不清楚。

 

果糖與酒精的社會性相似之處

 

果糖與酒精在社會性方面也具有顯著的相似性。 糖和酒都是合法的,而且是供應量豐富的物質。 兩者都在英國貿易政策中被視為“普通商品” [181,182]。 濫用這些物質和相關健康危害的問題在社會經濟地位較低的群體中更為普遍 [183,184]。而且濫用這些物質的人常常會受到羞辱 [185,186]。 最後,在政策辯論中,糖和酒涉及一群相同的利益相關者,包括工業生產者和分銷商、非營利性倡導組織、科學家、臨床醫生和兩類政府機構:那些負責通過貿易促進經濟發展和生產的部門(例如美國農業部)與那些負責保護公共衛生的行業(例如衛生和人類服務部門、酒精、煙草和火器局)。

 

摘要和結論

 

大多數人認為糖(即含有果糖的化合物) 只是 "空的" 卡路里。雖然這裡概述的肝代謝途徑主要是在動物模型,人類表現是相當類似的。這些資料表明,果糖特異的生化效應超過其熱量效應。在熱量極低(如饑餓) 狀態下,果糖與葡萄糖一樣促進肝醣回補  [187];但在能量過高的狀態下,果糖驅動脂肪生成,導致血脂異常、 脂肪變性和胰島素阻抗,作用類似于酒精。這兩種基質產生的過量乙醯輔酶A,使粒線體內檸檬酸循環不勝負荷,導致DNL,血脂異常,肝脂沉積和炎症。此外,肝胰島素阻抗導致糖質新生、高血糖,使分泌胰島素的細胞壓力大增。特別是,果糖概括了代謝症候群五種症狀,並被證明對心血管疾病有所貢獻 [30,188]。這不應該令人驚訝,因為果糖和酒精在進化和生化方面是一致的。酒精是由果糖發酵生產的;唯一的區別是,對於果糖,人類執行糖酵解,而對於酒精,酵母已經進行了糖酵解。其次,通過他們的游離反應性羰基團(free reactive carbonyl moieties),果糖和酒精都會產生 ROS,這增加了肝細胞損傷的風險。最後,這裡概述的神經內分泌機制表明,通過阻斷瘦素信號,促進饑餓的感覺,並啟動獎勵途徑,果糖促進了這個正回饋途徑,不論是否有能量需求,將持續攝取食物,這種現象與酒精如出一轍。圖5列出了果糖和酒精在長期過度消費狀態的表現重疊。

 

圖5。慢性酒精和果糖濫用的表現。ASH 酒精性肝炎。NASH 非酒精性肝炎。

圖5。慢性酒精和果糖濫用的表現。ASH 酒精性肝炎。NASH 非酒精性肝炎。

除限制攝入外,降低果糖對肝臟的影響還有兩種 "解藥"--運動鍛練和纖維攝取。運動鍛練有兩個好處。藉由增加肝臟檸檬酸循環速度 [38],較少的乙醯輔酶A 將轉化為檸檬酸鹽,為DNL提供較少的基質和降低果糖的毒性下游效應。同時,運動對 Foxo1 和 PGC-1都有益,從而改善了肝臟的胰島素作用 [189]。纖維也具有兩種好處。通過降低血糖負荷和碳水化合物吸收率,纖維減少了肝臟必須處理的能量基質,從而降低了脂肪合成的速度,提高了胰島素敏感性 [190]。纖維也增加飽腹感,減少進一步攝取 [191,192]。 不幸的是,這兩種情況目前在西方生活方式中都十分欠缺。

為了減少肥胖和代謝症候群在心血管方面的後遺症,美國心臟協會建議將膳食糖攝入量減少一半以上 [30]。頒佈這種建議要求食物和營養執業者重新評估他們目前的建議。在推行 "低脂肪" 飲食指令的過程中,一個不明確的暗示是,用碳水化合物水合物替代脂肪似乎是一種合理的方法。衛生保健提供者必須認識到葡萄糖和果糖之間的差異,儘管果糖的分類為碳水化合物水合物,它的新陳代謝更像脂肪(譯者註:指的是高果糖或酒精導致“脂肪生成與囤積”!其實脂肪代謝跟酒精或果糖差別很大,脂肪作為能量代謝的氧化過程中產生酮體,不會升高血糖,也不會產生ROS,不會引起胰島素阻抗)。這是作者的觀點,在美國的低脂肪飲食,變成高脂肪的飲食(譯者註:指的是高果糖或酒精導致的“脂肪生成與囤積”!高脂肪低醣飲食反而使肝內脂肪消失,血液中三酸甘油酯下降,增加胰島素敏感性)。因為增加果糖攝取,作為脂肪的替代品以改善適口性,而導致與酒精相同的新陳代謝擾動。食品和營養從業者對病人的糖和酒精的攝取量與碳水化合物和脂肪的攝取分開評估很重要。這也是作者的意見,在評估病人的代謝症候群的風險,而不是量化三大營養素,臨床食品和營養從業人員應評估脂肪,蛋白質,複雜的碳水化合物,纖維,和糖/酒精五項的組合。

應該指出的是,想要成功地努力減少其他對享樂途徑的刺激物,即安非他命(amphetamine)、古柯鹼(cocain)、尼古丁、大麻和酒精,應該將個人教育與某種公共政策措施相結合,如稅收、限制製造,或禁止 [193]。應用這些經驗來減少果糖攝取的政治,經濟和社會障礙是相當大的,但並非不可克服。減少果糖消費的政策,例如,開徵糖飲料稅,目前正在紐約和加利福尼亞和全國範圍內進行辯論。事實上,要打贏這場流行病硬仗,實施個體的行為諮詢,加上健全的公共衛生措施,勢在必行 。

潛在利益衝突說明:

撰文人沒有報告任何潛在的利益衝突。

供資/支助:

撰文人明確指出,沒有與這一專案或手稿有關的外部資金來源。

 

附錄(作者與研究團隊發表在Nature Rev之相似論文)

果糖在非酒精性脂肪肝病和代謝症候群的致病角色

The role of fructose in the pathogenesis of NAFLD and the metabolic syndrome

Jung Sub LimMichele Mietus-SnyderAnnie ValenteJean-Marc SchwarzRobert H. Lustig

 

Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 May;7(5):251-64.

doi: 10.1038/nrgastro.2010.41. Epub 2010 Apr 6.

 

摘要

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 是世界上最常見的肝病,通常與代謝症候群(metabolic syndrome)有關。這些疾病的盛行趨勢可能與西方飲食中觀察到的果糖消費量增加有關。NAFLD 的特點是兩個步驟的肝損傷: 肝內脂肪積累(肝脂肪變性) 和炎症進展到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)("雙重打擊" 理論)。在第一重 "打擊" 中,果糖在肝臟代謝會促進脂肪新生和肝內脂質,抑制長鏈脂肪酸在粒線體中進行β氧化作用,造成三酸甘油酯形成和脂肪變性,肝和骨骼肌胰島素阻抗,和高血糖。在第二重 "打擊" 中,由於其呋喃糖(furanose )五角環狀分子的不穩定性,果糖會促進蛋白質果糖基化(fructosylation)和活性氧物質(ROS) 的形成,需要用到抗氧化劑來進行淬火。許多非酒精性脂肪性肝炎患者也有微量營養素缺乏,並且沒有足夠的抗氧化能力來預防 ROS導致壞死性炎症。我們假設過量的果糖攝入可能會成為非酒精性脂肪性肝炎的發展和代謝症候群的基礎。此外,我們假設,非酒精性脂肪性肝炎和酒精性脂肪肝病有相同的病理機制。